Czy Vertex pomoże polskim pacjentom z chorobami rzadkimi?

W Polsce rozpoczęła działalność filia amerykańskiej firmy farmaceutycznej Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Firma z kręgu biotechnologicznych produkuje m.in. leki na mukowiscydozę(Orkambi, Kalydeco, Symdeko). Czy przełoży się to na lepszy i tańszy dostęp leków dla naszych pacjentów z chorobami rzadkimi – chorych zobaczymy?

.Warto przeczytać na stronie biotechnologia.pl wywiad „Amerykańska firma farmaceutyczna trafia do Polski, aby zapewnić pacjentom innowacyjne opcje terapeutyczne w leczeniu mukowiscydozy!” z Markiem Macyszynem, Dyrektorem Generalnym Vertex Pharmaceuticals w Polsce i Republice Czeskiej.

Badania genetyczne a rzadkie choroby i medycyna personalizowana

Praktyczne zastosowanie genetyki klinicznej jest u nas jeszcze mało znane,  owiane nutą tajemniczości i słabym zrozumieniem procedur badawczych. Dlatego zainteresowały mnie trzy artykuły w Madical Tribune, które pojawiły się na łamach tej gazety. Pokazują one jak powinna przebiegać procedura wykonania badań genetycznych, kto pod względem etycznym powinien ja wykonywać oraz pod kątem medycyny personalizowanej jak wykrywać predyspozycje rodzinne do nowotworów w zespole Lyncha oraz jak praktycznie personalizować terapię w przewlekłej białaczce eozynofilowej.

I. „Jesteśmy jak Sherlock Holmes, czyli lekarz genetyk szuka przyczyny rzadkiej choroby”  -Ryszard Sterczyński  Medical Tribune nr 7-8/2018 str.101-104 – wywiad z prof. dr hab. med. Marią Sąsiadek, kierownikiem Katedry Genetyki Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, konsultantem krajowym w dziedzinie genetyki klinicznej. -Poradnia Genetyczna-Na grobli

Badania genetyczne pozwalają wykryć wrodzone (lub nabyte) zmiany w naszym DNA. Zmienione geny kodują nieprawidłowe białka zawiadujące wieloma czynnościami organizmu. W efekcie może dochodzić do wad wrodzonych, niepełnosprawności intelektualnej, schorzeń neurologicznych, endokrynologicznych, pediatrycznych. Sprzyjają także rozwojom niektórych nowotworów.  Znając rodzaj uszkodzenia można rozważać celowaną terapie genową oraz stosować medycynę spersonalizowaną – dobierając leki na dana chorobę w wariancie dopasowanym do danego genotypu. Takie leki mogą być znacznie skuteczniejsze, niż u innych osób z tym samym schorzeniem (np. nowotworach-opisana poniżej białaczka eozynofilowa, niektórych postaciach cukrzycy, mukowiscydozie)

Ponieważ do uszkodzenia może dochodzić w każdym miejscu genomu, diagnostyka miejsca mutacji jest bardzo trudna. Może przebiegać dwutorowo:

a) mając dane kliniczne pacjenta (pasujące do jednego z kilkudziesięciu zespołów uwarunkowanych genetycznie) – sekwencjonuje się wybrane geny (na podstawie fenotypu i baz danych znajdujących się na platformach opisujących pacjentów w rzadkimi zmianami w genomie) – np. mukowiscydoza ma zmiany w genie CFTR – ale jest około 1300 wariantów, gen BRCA w nowotworach piersi, jajnika, raka prostaty i trzustki). Także pomocne jest rozpisanie rodowodowe i stwierdzenie, czy nie było schorzeń (np. nowotworów, które wpisują się w pewne zespoły genetyczne z krytyczną mutacją– jak opisany poniżej zespół Lyncha)

b) badanie całego genomu -„cegiełka po cegiełce” – jest to żmudne i kosztowne.

Koszt badania genetycznego waha się od 1,7 -7 tys. zł (NFZ finansuje niektóre do 1 tys. zł)

Zacytuje tego artykułu bardzo istotną procedurę genetyczną:

Na czym polega porada genetyczna

  1. Chory otrzymuje opis techniczny badania, informacje o wykrytych wadach genetycznych oraz zmianach stwierdzonych w konkretnym genie X.
  2. Dołączamy do tego naszą interpretację wyniku, czyli rozpoznanie choroby, opis prawdopodobnego przebiegu schorzenia oraz kierunki postępowania medycznego
  3. Jeżeli zidentyfikujemy zmiane genetyczną, podamy sugestię, kto z rodziny powinien być przebadany. Elementem pracy genetyka jest rozpisanie rodowodu, który obejmuje wszystkich z co najmniej trzech pokoleń osoby badanej.Genetycy wyznaczają kierunki postępowania medycznego. Lekarze innych specjalności, a szczególnie POZ, dzięki naszej poradzie wiedzą, jak prowadzić dalszą opiekę nad pacjentami.”

Bardzo dobra ilustracją takich porad są przewodniki po zespołach genetycznych znajdującej się na stronie stowarzyszenia współpracującego z Panią Profesor Marią Sąsiadek:

(Stowarzyszenie na Rzecz Dzieci z Rzadkimi Chorobami Genetycznymi i ich Rodzin „Wspólnie

(Zespoły genetyczne – przewodniki) –

Uwaga! W Polsce jest tylko około 110 genetyków!!!??

 

W przypadku nowotworów badania genetyczne przebiegają  dwutorowo:

a) poszukiwanie dziedzicznej predyspozycji do rozwoju zmian nowotworowych – pomocne jest tu rozpisanie rodowodowe, pobieramy materiał genetyczny od chorych i ich rodzin.

b) badanie genetyczne komórek nowotworowych (artykuł o zespole Lyncha)

 

II. „Białaczka – zamaskowana, rozpoznana, opanowana” -Wojciech Skowroński-Medical Tribune nr 7-8/2018 str. 98-100

Pacjent z rozpoznaną przewlekła białaczka eozynofilową (hiperlekocytoza – eozynofilia – 9000/mm3, przy normie <500/mm3) Analiza genetyczna wykazała obecność rearanżacji genu PDGFRA (receptor Ł dla płytkopochodnego  czynnika wzrostu)

W związku z wrażliwością tej mutacji na inhibitory kinaz tyrozynowych do leczenia włączono imatynib w dawce 100 mg/dziennie. Po kilku dniach liczba eozynofili we krwi obniżyła się do 800/mm3.Dzięki identyfikacji markera molekularnego i dostępności nowych leków celowanych chory żyje już 8 lat.

Liczba chorych tym defektem genetycznym wynosi obecnie w Polsce ok. 40, a skuteczność leczenia ocenia się na >95%.

Hematolodzy wykorzystują badania genetyczne także co planowania leczenia po przeszczepie szpiku. Jeśli znaczniki genetyczne wskazują na możliwy szybki nawrót choroby – wówczas lekarze włączają 1-3 cykli leków i jednocześnie planują przeszczepienie i przystępują do badania rodzeństwa lub poszukiwanie dawcy niespokrewnionego.

 

III.  „Jak poprawić wykrywanie zespołu Lyncha” -Lek. Bartosz Spławski Medical Tribune nr 10/2018 str. 40

Zespół Lyncha to najczęstsza dziedziczna przyczyna raka jelita grubego i raka endometrium W rodzinie chorych występuje znacznie większe ryzyko wystąpienia tych nowotworów, stąd tak ważne jest ustalenie, że jest to ten zespół chorobowy, a nie niezależne od tych zmian podobne nowotwory. Badanie polega na wykryciu w komórkach guza czterech genów naprawy niedopasowanych zadad DNA (MMR -mismatch repair)- MLH1, MSH2, MSH6 lub PMS2, lub genu adhezji komórek nabłonkowych (EPCAM). Program przesiewowy oparty jest na badaniu immuno0histochemicznym.

blockchain a Global Dynamic Mind Map & Algorithms

W dniu 10 września 2018 roku odbył się w Łodzi ciekawy meetup zorganizowany przez firmę Binar Apps pt. „Blockchain business Łódź”.

Dzięki uprzejmości wiceprezesa BinarApps Macieja Krasowskiego mogliśmy zaprezentować mój pomysł na temat wykorzystania  blockchain w budowaniu Globalnej Dynamicznej Mapy Myśli i Algorytmów.

Nasz projekt przestawiła moja córka Joanna Mamczur (You Tube)

Tytuł prezentacji to: „How to …? Global Dynamic Mind Map & Algoritms”

Szukamy odpowiedzi na pytanie, czy technologia blockchain pozwoli stworzyć GDMM&A (technologicznie i kosztowo)? Czy da możliwość współpracy ludzi z całego świata zachowując porządek i chronologię wpisu oraz możliwość uaktualniania baz danych?

Jak zaimplementować algorytmy z plików jpg i zdjęć do mapy myśli. Może z pomocą przyjdzie polski program Luna? Zobaczymy.

Globalna Dynamiczna Mapa Myśli i Algorytmów

Budujemy nowe pokolenie ekspertów i Sztuczną Inteligencję

Rozwiązanie problemu lub realizacja marzeń wymaga kilkuetapowego postępowania.

zdefiniowanie problemu-> analiza problemu – w tym zebranie odpowiedniej wiedzy i kreatywnych rozwiązań (wizualizacja graficzna i filmowa rozwiązania) – stworzenie drzewa problemów i rozwiązań oraz algorytmów dostosowanych do konkretnych sytuacji -> wdrożenie programów i projektów realizacji – stworzenie najlepszych i powtarzalnych w nowych sytuacjach  list „to do”-> implementacji do sztucznej inteligencji. 

Narzędzia do gromadzenia wiedzy już mamy, nad sztuczną inteligencją potrafiącą wytwarzać algorytmy i przekazać je maszynom dopiero pracujemy.

Wadą dzisiejszych baz wiedzy (drukowanych, audio, wideo oraz  ich wersji  elektronicznych) jest powielanie tych samych rozwiązań tylko innymi słowami. Stąd miliony wyników wyszukiwania danej frazy, które tylko w niewielkim procencie wnoszą coś oryginalnego do naszego działania. Bazy wiedzy w większości są dopiero „paliwem” do tworzenia rozwiązywania naszych wyzwań i problemów. Informacje z nich pochodzące muszą dopiero  przeanalizowane,  z nich stworzone sposoby i kolejność działania, aby uzyskać sukces. Całościowa (holistyczna) analiza problemu  możliwa jest dzięki różnym narzędziom – w tym np. wizualizacja graficzna,  burza mózgu oraz mapy myśli (to one nie pozwalają na dublowanie treści – od razu widać, czy nowa wersja mapy wnosi coś wartościowego). Zinwentaryzowanie i hierarchizacja (nadanie kodów wyszukiwania) poszczególnych map, pozwoli wykorzystywać je w tworzeniu rozwiązań dopasowanych do nieco odmiennej sytuacji.  Wytworzone rozwiązanie można dodać do istniejącej globalnej mapy i tak może działać „perpetuum mobile”  rozwoju wiedzy i umiejętności ludzkości  (uzupełniamy mapę  o dodatkowe gałęzie).  Prawidłowa mapa myśli (będąca pod nadzorem i oceną internautów- nadawanie rang podniesie wiarygodność danego modelu rozwiązań. Zaletą map myśli (np. bezpłatnej FreeMind)jest możliwość wygenerowania raportów w plikach pdf, jpg, html, openOffice Writer, TWiki. Można linkować do elementów mapy, stron www i plików zewnętrznych.  Program wyszukuje frazy w obrębie mapy. Ponadto można importować do mapy i wyświetlać widok zdjęć w plikach jpg (ale są one w odrębnych katalogach- nie przenoszą się razem z kopiowaniem mapy), można wklejać skopiowane fragmenty tekstu, wpisywać i przeglądać foldery z  oraz wstawiać (dołączać w dowolnym miejscu mapy zewnętrzne!!! – to jest podstawa do tworzenia Globalnej Dynamicznej Mapy Myśli i Algorytmów.

Do demonstracji tych możliwości posłużę się zabawą językową w opisywanie „dzidy bojowej” – jest to też świetny przykład tworzenia coraz bardziej rozbudowanych katalogów – a na nich chce opierać nowa przeglądarkę internetową.

Dzida składa się: z przeddzidzia, śróddzidzia i zadzidzia.

Przeddzidzie składa sie z przeddzidzia przeddzidzia, śróddziadzia przeddzidzia i zadzidzia przeddzidzia. Idąc dalej przeddzidzie przeddzidzia składa sie z przeddzidzia przeddzidzia przeddzidzia, śróddzidzia przeddzidzia przeddzidzia i zadzidzia przeddzidzia przeddzidzia. I tak dalej. 🙂

Jeśli zapiszemy to w postaci mapy myśli to otrzymamy taki obraz mapy myśli

Jeśli zaimportujemy rysunek to obraz mapy może wyglądać następująco

Poniżej pokazuję możliwości eksportu danych z mapy myśli

Na chwilą obecną może być problem z automatycznym importem do map myśli (wyszukiwanych semantycznie) i tworzeniem dodatkowych gałęzi mapy nowych informacji. Na przykład mamy opis procedury i podstawy prawnej danego zagadnienia – jak je zaktualizować bez udziału człowieka o nowe ustawy (w tym podpisane ostatniej nocy)  🙂

Mapy powinny mieć też mieć możliwość wygenerowania list protokołów staranności (must to do). Z tych map i list „to do” tworzymy algorytmy decyzyjno- wykonawcze. Algorytmy odpowiednio skodyfikowane (np. można wyjść od klasyfikacji działalności gospodarczej- lub stworzyć odrębny system), lub już używane kategorie np. przez Wikipedię – W TWiki, Media Wiki (zwróćmy uwagę na minusy stosowania w/w kategorii – mapa myśli ograniczyłaby dublowanie informacji)  także będą mogły być szybko wyszukiwane i wykorzystywane w innych sytuacjach oraz w połączeniu z aktualizacją baz wiedzy, map myśli stanowić szybkie  wdrażanie projektów. Jak będziemy wiedzieli co i w jakiej kolejności mamy zrobić, to pozostaje nam zdefiniowanie celów, stworzenie programów, projektów i przydzielenie zadań – ustalenie, co, kiedy i do kiedy, przez kogo, dlaczego oraz za ile ma być zrobione.  Przy takich narzędziach – programach eksperckich (w informatyce zwanych ekspertowymi), każdy człowiek może stać się ekspertem w wielu dziedzinach (nawet bez wykształcenia kierunkowego – wystarczy umiejętność obsługi komputera, aby zachowując należyta staranność np. zbudować most na Wiśle. Jeśli będziemy planować nasze działania biznesowe, to już nie dojdzie do upadku tak licznej grupy firm w początkowym okresie ich działania, już nie tylko co 100-ny start-up skończyłby się sukcesem – gdzie będzie wtedy ludzkości – „kosmiczny odlot”, ochrona środowiska, oszczędności pieniędzy i zasobów. Jak się zabezpieczyć przed hakerami i brakiem zasobów do przechowywania danych – sposobem jest sieć rozproszona i kryptografia z wykorzystaniem łańcucha blokowego (blockchain).

Kto ma przeanalizować problem, stworzyć drzewa strategii i problemów, przeszukać bazy danych, stworzyć mapy myśli, algorytmy , listy „must to do” (w tym filmy instruktarzowe – np. „spryciarze.pl, storyboard= scenorys i inne) oraz plany projektów oraz wdrożyć ich realizację.

Początkowo powinien wykonywać to człowiek, ale w miarę rozwoju map w formacie „big data” będą one uzupełniane o automaty komputerowe – sztuczną inteligencję. W tej chwili rozpoczął się wyścig miedzy mocarstwami i potentatami internetowymi. Zauważono, ze sztuczna inteligencja może być motorem postępu technologicznego, naukowego ale także polityczno – militarnego. Jeśli z wyprzedzeniem będziemy wiedzieć, co w danej sytuacji zrobi konkurencja lub wróg – to odpowiednio przygotujemy nasz arsenał militarny oraz możemy wykonać uderzenie wyprzedzające na miliony wariantów, które mógłby „na piechotę”, tj. bez algorytmów, wymyślić przeciwnik. Na przykład – czy przeciwnik w danej sytuacji wystrzeli głowice atomową, gdzie ja może skierować- w czasie lotu w milisekundach oceniamy tor lotu i warianty zmiany jego toru, gdzie zniszczyć głowice z największym prawdopodobieństwem, co zrobić, jeśli obrona się nie uda – jakie procedury uruchomić na danym terenie- podobnie jest w biznesie).  W to zagadnienie wpisuje się myślenie – „A co się stanie, gdy sztuczna inteligencja zaatakuje człowieka? Musimy wiedzieć, czego ją nauczyliśmy (baza  map myśli i algorytmów), jaką wiedzą ona dysponuje i leczyć, ze analiza baz danych i algorytmów da człowiekowi przewagę dzięki kreatywnemu myśleniu i zaatakuje jej słabe strony, na które nie była w stanie wytworzyć swojej broni.

W chwili obecnej, gdy Google (Forbes 08/18 str. 114,116 „Sztuczna inteligencja w wyścigu po pieniądze”- Piotr Karnaszewski) zbudował system sztucznej inteligencji pozwalający wygrać z mistrzem chińskiej gry w „Go” Lee Sedola – wykonując ruchy w ciągu 0,1 sekundy ruszył wyścig.  Gra GO ma ponoć więcej możliwych kombinacji niż jest atomów na ziemi. Chińczycy postawili na sztuczną inteligencję (AI) w praktyce. Wg ich założeń już 2025 sztuczna inteligencja ma być motorem napędowym chińskiego przemysłu . Szacuje się, ze za 10 lat wartość światowego rynku AI przekroczy 16 mld dolarów. „Sukcesy Chińczyków w dziedzinie badań AI biorą się z dwóch faktów: ogromnych ilości środków przeznaczonych na ten cel oraz możliwości rozwijania algorytmów. Aby zbudować sztuczna inteligencję potrzeba mnóstwa danych, a nic ich nie produkuje lepiej niż ludzie. I tu wychodzi przewaga chińskich firm technologicznych – z ich produktów korzysta aż 730 mln internautów. Dostęp do tak dużych zbiorów i wzorców zachowań z codziennego życia Chińczyków pozwala badaczom AI prowadzić badania na znacznie większą skalę i większą intensywnością niż ich zagranicznym odpowiednikom”.

Dlaczego nie wykorzystać Globalnej siły Internautów i zamienić wyszukiwarkę WWW na wyszukiwarkę wyższej generacji – GDMM i A (globalną mapę myśli i algorytmów opartej na wiedzy opisanej werbalnie ale odpowiednio przefiltrowanej pod kątem ich nowatorskiej unikatowej wiedzy i  przydatności ). Stwórzmy narzędzia (np. język programowania LUNA pozwalający analizować dane w sposób graficzny z naniesionymi źródłami  danych stworzony przez polskich programistów – laureatów z 2018 roku  Global Impact Challenge-Wojciech Daniło i Marcin Kostrzewa) (Newsweek28.05-3.06.2018 str. 64) (niestety brak szczegółów i demo oprogramowania w internecie),  społeczność oraz modele biznesowe, które pozwolą rozwijać te ideę, tak aby każdemu się opłacało tworzyć wartościowe algorytmy – firmom i indywidualnym osobom.  W kontekście sztucznej inteligencji uznałem, że mój pomysł z 2011 roku o Globalnej Mapie Myśli powinienem uzupełnić o wynikającą z niej mapę Algorytmów – pozwalającą robotom szybciej implementować widzę z map myśli.  Obecnie algorytmy pomagają lekarzom m.in. w diagnostyce różnicowej i stawianiu rozpoznań. Istnieją portale poświęcone algorytmom np. portal Medal (The Medical Algorithms Company  – duża wyszukiwarka algorytmów i kalkulatorów medycznych),

albo też oparte na algorytmach stawianie rozpoznań Isabel(płatny) Diagnosaurus,  ( był świetny portal- ale zniknął- diagnosispro i podobne) na podstawie objawów łączące algorytmy kilku objawów z prawdopodobieństwem występowania chorób oraz zaleceniami co do wykonania badań dodatkowych, które mają potwierdzić rozpoznanie. Niestety, algorytmy różnych firm mogą  opierać się na innych danych – nie są porównywalne i wystandaryzowane. Mapa myśli mogłaby to uporządkować.

GDMMiA byłaby walką ze śmieciami znajdującymi się w big data. Nową wyszukiwarką -nie tylko wiedzy ale też praktycznych rozwiązań i planów działania w poszczególnych sytuacjach. Baza do robotyzacji i AI. Te moce obliczeniowe mogłyby być wykorzystane bardziej produktywnie.  Ile jest obecnie w Internecie kursów , książek, filmów pseudoekspertów,  które nie wnoszą nic nowego, na ile sposobów ten sam autor sprzedaje te same rozwiązania w kolejnych książkach, ubierając je tylko w inne słowa – a my tracimy czas na ich bezproduktywne czytanie (to jak stacje TV- sprzedają te same wiadomości ale z innym komentatorem) .

Sztuczna inteligencja interesuje największe firmy technologiczne. Także Apple – obecny „smok” w dziedzinie biznesowej (smok to przychód ponad 1 bilion= 1012 Dolarów (jednorożec to miliard 109) także wdraża sztuczną inteligencję upatrując w niej szanse na walkę na rozwój (nie chce być kolosem na glinianych nogach).

W chwili obecnej sztuczna inteligencja wykorzystywana jest przez Facebooka do optymalizacji reklamy, w handlu, przez chiński odpowiednik Google-Baidu do autonomicznego kierowania autobusem, w medycynie – f-ma Tencenta do wykrywania raka płuc (przeszukuje w kilka sekund bazę 300 tys. zdjęć rentgenowskich chorych z rakiem płuc i w kilka sekund porównując ze zdjęciami płuc pacjenta stawia rozpoznanie czy badany chory ma raka płuc.  Podobne narzędzie do porównywania obrazu  chorób skóry (jest ich 2 tysiące – a doświadczony dermatolog w swoim zżyci widział mniej niż 800) ze zmianami na skórze pacjenta. Właściwe rozpoznanie, to prawidłowe, skuteczne i szybkie leczenie. Dr Watson – mój wpis na blogu z 2.12.2016 r – Kiedyś Lem, dzisiaj sztuczna inteligencja –  IBM Watson

Co zrobić, aby ludzie chcieli tworzyć GDMMiA? Ludzi motywuje sława, władza, seks i pieniądze. W tym przypadku  z pomocą może przyjść kryptograficzna technologia blockchain oraz oparte na niej kryptowaluty np. bitcon. ( W Polsce tą dziedziną pasjonuje się łódzka firma BinarApss a w niej wiceprezes Maciej Krasowski– 10 września 2018 odbędzie się druga edycja meetupu „Blockchain Business Łódź” zrzeszającego fanów #blockchain i kryptowalut).  Pozwala ona uszeregować wpisy w łańcuchu, których nie można zmienić (pewien rodzaj urzędu patentowego – i prawo do sławy tego, kto wprowadził pierwszy dane rozwiązanie), ma rozproszoną i kryptograficznie zabezpieczoną  strukturę danych (trudną ją zaatakować hakerom) – czyli duża stabilność i oporność na przeciwności losu, można płacić za usługę stworzenia pewnego fragmentu mapy bezpiecznie i bez pośrednictwa banków. Być może wyłączy konkretnego administratora danych i pozwoli na rangowanie wartości algorytmów automatycznie przez społeczność internetową -„wykopiemy” najlepsze listy staranności i „to do”.

Optymalne byłoby importowanie do map myśli już wykonanych map ale prezentowanych w plikach graficznych – jpg, tif, powerpoint, filmowych, zdjęć ze smartfonów  – pozwoliłoby to na automatyczne, małym kosztem wstępne i szybkie  stworzenie GDMMiA (np. komputer dr Watson analizuje zdjęcia medyczne). Nie znam programu, który może wykonać tę funkcję, a potem połączonego z robotem przeszukującego wszystkie strony www (tak jak to robi z danymi tekstowymi Google, który skopiował i skatalogował już chyba cały Internet.  Mapy myśli i algorytmów powinny się spotkać w jak najszybszym czasie  uzupełniać z superinteligencja reprezentowana przez sztuczną inteligencję (sztuczny mózg, komputerowe AI, implanty domózgowe, sieci neuronowe itd.).  Superinteligencja przewyższy wielokrotnie nasza sztuczną inteligencje – bo ma być wielokrotnie mądrzejsza od tego co wymyśli pojedynczy człowiek i cała ludzkość!!!

Jak zawiadywać tak olbrzymią ilością informacji, sprzęgać wizualizację graficzną z pokładami wiedzy spisanymi na stronach www – do tego przyda się wiedza i oprogramowanie dużych baz danych, czyli biga data (teraz korzysta z tego wyrafinowana korporacyjna reklama).

Przydatne będą też wykorzystywane w business intelligenceeksploracja danych , eksploracja procesów , sieci neuronowe, systemy ekspertowe oraz algorytmy genetyczne ,

Na to wszystko czekałem w moim projekcie od 2011 roku.  🙂

W czym GDMM jest lepsza na tym etapie od tworzonej superinteligencji (tj. inteligencji wyższej ni ludzka i opartej na samodzielnej analizie i wnioskowaniu komputerów? (AI)

Moim zdaniem superinteligencja chce przeskoczyć pewien etap ewolucji. Nasza ludzka wiedza powstaje ewolucyjnie dzięki kumulacji doświadczeń przez kolejne pokolenia. Nie można zacząć biegać zanim nie zaczniemy raczkować. Proponuję zatem etap pośredni, gdzie to początkowo ludzie będą sami tworzyć rozwiązania algorytmiczne poszczególnych rozwiązań drobnych problemów poprzez ich dogłębną analizę i weryfikację w konkretnych sytuacjach (ewolucyjnie słabsze wersje będą wypierane przez lepsze). Metoda jest prosta, narzędzia są już dostępne, trzeba tylko zbudować bezpieczny, globalny system do rozwijania, weryfikowania i przechowywania informacji. Jak stworzymy mapę niepowtarzalnych algorytmów (nazywam je cegiełkami mapy myśli), dajmy w ten sposób abecadło komputerom, aby stopniowo tworzyły pod kontrolą ludzi proste algorytmy. Dopiero na bazie algorytmów i map myśli zacznijmy tworzyć superinteligencję, która mając już „zaimplementowane odruchy bezwarunkowe (tak jak człowiek robi pewne rzeczy nieświadomie), będzie budować z tych „cegiełek map myśli” nowe konstelacje rozwiązań, a na bieżąco ludzie „na piechotę” i tak będą mogli od razu implementować te rozwiązania. Sprzedając własne mapy myśli z algorytmami, będą mieli motywację do tworzenia globalnej społeczności organicznie budującej GDMMiA oraz szybszy rozwój ludzkości. Na razie wyrafinowane technologie zostawmy naukowcom, a wykorzystajmy potencjał mózgów ludzi całego świata. Tutaj Chiny, czy Indie a także USA i Rosja mają olbrzymie możliwości organizacyjne, aby takie rozwiązanie wprowadzić.

W osobnych wpisach pokażę jak zaczynałem myślenie o GDMM (potem GDMMiA) wykorzystując moją wiedzę i potrzeby w automatyzacji diagnostyki trudnych przypadków chorobowych. Zainspirowała mnie one do głębszej analizy problemu wnioskowania i tworzenia nowych rozwiązań. Nie tylko Sherlock Holmes zaczerpnął myślenie z medycyny, także informatycy mogę na tym dużo skorzystać. 🙂

 

Proponuję też przeczytać 2 książki, które właśnie kupiłem:

Nick Bostrom – Superinteligencja. Scenariusze, strategie, zagrożenia. Helion-2016 . Oryginał z 2014 – ale już nieaktualne informacje na temat gry GO – (opisałem powyżej – komputer wygrał z graczem 1-go dana!!!)  – autor – szwedzki profesor, profesor Uniwersytetu Oksfordzkiego, kierownik Instytutu Przyszłości Ludzkości działającego w ramach Oxford Martin School

oraz

Tom Griffiths i Brian Christian – Algorytmy, kiedy mniej myśleć i inne sposoby na

racjonalne życie. Wydawnictwo JK 2018

Mapy myśli jako narzędzie burzy mózgów i współpracy w chmurze opisywałem już na blogu

O blockchain w medycynie opowiada John Sotos – konsultant medyczny filmu Doktor House” w filmie Intel’s John Sotos – Distributed: Health 2017

NARZĘDZIA DO WIZUALIZACJI

  1. bubbl.us https://bubbl.us/.
  2. storyboard

W „Pulsie Medycyny” o chorobach rzadkich

„Szacuje się, że 5-8 tysięcy chorób rzadkich dotyka 6-8 proc. Mieszkańców Unii Europejskiej, czyli od 27 do 36 mln osób. Nawet 3 mln pacjentów w tej grupie to Polacy”

W dodatku tematycznym „Choroby rzadkie” w Pulsie Medycyny nr 3 (353) 2018

opublikowano kilka artykułów na tematy związane ze stanem polskiej medycyny w zakresie rzadko występujących chorób. Zachęcam zapoznania się z tym, co zwróciło moją uwagę w tych informacjach pod katem diagnostyki trudnych przypadków oraz do przeczytania tych doniesień.

* „Pacjenci i lekarze czekają na systemowe rozwiązania dla chorób rzadkich”- Ewa Kurzyńska str. II i III,

Ministerstwo Zdrowia ma przygotowany wewnętrzny dokument „Plan dla chorób rzadkich. Działania operacyjne na lata 2018-2020”. (informacje od Mileny Kruszewskiej- dyrektora Biura Prasy i Promocji Ministerstwa Zdrowia)

„Leczenie przyczynowe jest możliwe tylko w stosunku do 3-4% chorób rzadkich. Z ponad 200 leków sierocych, które są przez państwa UE dopuszczone do obrotu, Polska refunduje ponad 20.

wywiady z:

  1. Mirosławem Zielińskim (prezes Krajowego Forum na rzecz terapii chorób rzadkich ORPHAN „Podstawowy filar opieki nad chorymi to centra referencyjne”,

Polska refunduje 26 leków sierocych. Dyrektywa unijna 141 z 2000 r gwarantuje przemysłowi farmaceutycznemu opłacalność inwestowania w badania nad tymi lekami. Na refundację leków czekają pacjenci z chorobą Fabry’ego oraz amyloidozą TTR.

  1. Marcinem Czechem (wiceminister zdrowia nadzorujący Departament Polityki Lekowej i Farmacji MZ oraz Narodowy Instytut Leków) „Rozważane jest stworzenie odrębnego budżetu na leki sieroce”.

Obecnie w Polsce refundowane są 23 leki sieroce. Ostatnio na liście refundacyjnej pojawił się jeden z najdroższych leków świata ECULIZUMAB –roczny koszt terapii wynosi od 1 do 2 mln zł.

  1. c) Dorotą Korycińską (prezes Stowarzyszenia Alba Julia, zrzeszającego pacjentów z neurofibromatozami -NF) „Gdy pacjent z neurofibromatozą wkracza w dorosłość nie ma zapewnionej kontynuacji terapii”,
  2. d) dr Jerzym Gryglewiczem (ekspert z zakresu ochrony zdrowia Uczelni Łazarskiego, współautor raportu dotyczącego chorób rzadkich w Polsce)- „Wiele osób ma trudności ze znalezieniem kompetentnego ośrodka leczniczego”,

„Bardzo istotnym problemem jest to, że wiele chorób rzadkich nie ma kodów ICD-10. W związku z tym nie możemy zidentyfikować procedur i udzielanych świadczeń zdrowotnych pacjentomw ramach systemu NFZ, a także ustalić kosztów społecznych ponoszonych przez ZUS”. Tworzona jest nowa klasyfikacja ICD-11.

  1. e) prof. dr hab. n. med. Mieczysławem Walczakiem (krajowy konsultant w dziedzinie endokrynologii i diabetologii dziecięcej, przewodniczący zespołu Koordynacyjnego ds. Chorób Ultrarzadkich) : „Konieczne jest upowszechnienie wiedzy na temat chorób rzadkich na studiach medycznych i wśród lekarzy”.

** „Najcięższe przypadki SMA wymagające bardzo pilnej terapii” str. IV– rozmowa Małgorzaty Zajączkowskiej z włoskim neurologiem  prof. Enrico Betinim, (SMA-spinal muscular atrophy = rdzeniowy zanik mięśni) o rezultatach badań  klinicznych  nad zastosowaniem nusirensenu.

*** „Terapia chorych na szpiczaka w Polsce nadal daleko do wytycznych ESMO” – str. V-rozmowa Ewy Biernackiej z prof. Dr hab. n. med. Tomaszem Wróblem (kierownikiem Katedry i Kliniki Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku w Uniwersyteckim Szpitalu we Wrocławiu, dr n. med. Grzegorzem Charlińskim – Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego oraz dr n. fam. Leszkiem Borkowskim – farmakologiem klinicznym Szpitala Wolskiego w Warszawie.

**** „Specjalista pediatrii metabolicznej powinien mieć smykałkę detektywa” – rozmowa Ewy Kurzyńskiej z prof. nadzw. dr n. med. Jolantą Sykut Cegielskąkrajowym konsultantem w dziedzinie pediatrii metabolicznej (Klinika Pediatrii Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie-  str. VI-VII) o badaniach przesiewowych noworodków w kierunku wrodzonych wad metabolizmu, błędnych rozpoznaniach oraz rokowaniach pacjentów.

Wrodzone wady metabolizmu przyjmują bardzo różne maski. W jakich sytuacjach podczas badania lekarzowi powinny zapalić lampki alarmowe?”

 

Od 1964 roku w Polsce rozpoczęto pierwsze badania w kierunku Fenyloketonurii. Obecnie przeprowadza się u nas badania przesiewowe w kierunku 26 różnych wad metabolizmu. Od 2000 wprowadzono do diagnostyki przesiewowej metodę tandemowej spektrometrii mas (w skrócie tandem MS). Wszystko robi się po to, by wykryć choroby wrodzone na jak najwcześniejszym etapie, co znacząco poprawia rokowanie u tych pacjentów.

Od 2018 roku w Polsce każdy noworodek jest badany w kierunku przerostu nadnerczy oraz deficytu biotynidazy (występuje 1 na 60 tys. urodzeń). Bada się choroby ujawniające się po urodzeniu (zespół intoksykacji, czyli zatrucie endogenne) oraz choroby o przebiegu podstępnym  (objawy powoli się ujawniają) – lub napadowe (epizody ostrej dekompensacji metabolicznej).

Maski chorób metabolicznych np.:

-) makrocefalia niezwiązana z wodogłowiem –powinno się diagnozować w kierunku chorób metabolicznych

-) zespół intoksykacji – związany z niedoborami (dziecko zdrowe nagle po banalnej infekcji wymiotuje, staje się senne, apatyczne, zapada w śpiączkę a czasem umiera w mechanizmie nagłej śmierci. (np. we wrodzonych zaburzeniach spalania tłuszczów). „W sytuacji nagłego pogorszenia stanu zdrowia o niejasnej etiologii należy brać pod uwagę dekompensację metaboliczną. Z naszych doświadczeń wynika, że spośród błędnych rozpoznań , gdy zamiast wrodzonej wady metabolizmu postawiono inną diagnozę, najczęściej ustalono: posocznicę, zapalenie mózgu czy mózgowe porażenie dziecięce (zwłaszcza u dziecka z nieobciążonym wywiadem okołoporodowym)”.

Wady metabolizmu mogą ujawnić się dopiero w okresie dojrzewania lub wieku dorosłym np.

Hiperamonemia pierwotna (mylnie rozpoznawano zatrucie lekami czy substancjami psychoaktywnymi).

Odchylenia w rutynowych badaniach dodatkowych to: niedobory (hipourykemia, hipocholesterolemia), makrocytoza związana z niedoborem kobalaminy, luka anionowa – w kwasicach metabolicznych (nadmierna produkcja kwasów organicznych).

Klinika współpracuje z Pracownią Badań Genetycznych Intelliseq z Krakowa (np. sekwencjonowanie następnej generacji, czyli sekwencjonowanie całego eksomu –WES  w kierunku mutacji MCT1 – deficyt transportera monokarboksylanu typu 1).

W klinice leczono wit. B12kobietę w ciąży z rozpoznaną w poprzedniej obumarłej ciąży niedobór kobalaminy c – tym razem rozpoczęto leczenie prenatalne.

Nawiązując do mojego ostatniego postu o wskaźniku SIR (standardized incidence ratio), badania genetyczne i metaboliczne to kolejne metody pozwalające leczyć pacjentów, zanim rozwiną się objawy chorobowe lub odchylenia w standardowych badaniach dodatkowych.

***** „Pierwszym objawem choroby Fabry’ego są silne bóle dłoni i stóp” – rozmowa Ewy Kurzyńskiej z dr hab. n. med. Stanisławą Bazan-Sochą (specjalistka w dziedzinie chorób wewnętrznych i alergologii -II Katedra Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego Szpital Uniwersytecki w Krakowie)- str. VIII (choroba Fabry’ego to spichrzeniowa choroba lizosomalna – typowym objawem jest brak potu).

W chorobie Fabry’ego dochodzi do mutacji w chromosomie X. Prowadzi to do niedoboru  alfa-galaktozydazay (enzymu lizosomalnego – jego brak prowadzi do kumulacji w organizmie szkodliwych substancji – szczególnie w naczyniach krwionośnych). Wraz z upływem lat dochodzi do uszkodzenia nerek, serca i układu nerwowego. Objawy – bóle rąk i stóp, zaburzenia termoregulacji (brak potu),  brak apetytu, bóle brzucha, nudności, biegunki. Potem dochodzą zmiany skórne – angiokeratoma, czyli rogowaciejące naczyniaki (1-2 mm zmiany o lekkiej szorstkościw kolorze malinowym lub czerwono-purpurowym najczęściej na brzuchu-w okolicy pepka, na biodrach, udach oraz w okolicy krocza. Może pojawić się niedosłuch – szczególnie w zakresie wysokich częstotliwości. Z czasem zwłóknienia i bliznowacenie w narządach wewnętrznych: Nerki – upośledzenie czynności nrek – mikroalbuminuriia a z czasem białkomocz. Układ krążenia: cechy przerostu mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, upośledzenie funkcji zastawek czy choroba niedokrwienna serca -potem niewydolność krążenia. Układ nerwowy: bóle i zawroty głowy, przedwczesny udar, zawał serca lub nawet zgon u stosunkowo młodej osoby.

Diagnostyka: aktywność w organizmie enzymu alga-galaktozydazy, u kobiet – badanie genetyczne. W leczeniu stosuje się syntetyczną alfa-galakozydazę (nie jest refundowana!!!).

Ponadto rozmowa „Nim chory pozna diagnozę, bywa u wielu lekarzy” z Romanem Michalikiem, założycielem Stowarzyszenia Rodzin z Chorobą Fabry’ego.

Smartfon pomoże w wykrywaniu raka trzustki

Nowe technologie pozwalają na łatwiejszą diagnostykę przesiewową społeczeństwa. Smartfony pozwalają już wykonywać Holtera ekg (PocketEKG) , SmartdroidEKG w smartfonie, USG w smartfonie, teraz  analizować zdjęcia pacjentów (np. czerniak w smartfonie, czy rak trzustki).

Jednym z wczesnych objawów raka trzustki (bardzo złośliwy i szybko postępujący nowotwór) jest zażółcenie oczu i skóry. Nowa aplikacja BiliScreen firmy – po wykonaniu smartfonem zdjęcia twarzy (w specjalnych okularach) pozwala wykryć podwyższone stężenie bilirubiny w organizmie.

IBM Watson Oncology dostępny już w Polsce

Marzeniem pacjenta może być system, który na podstawie uzyskanych informacji na temat pacjenta (na razie wprowadza je lekarz – ale docelowo powinien zrobić to komputer?) pozwoli wybrać właściwe rozpoznanie i najlepsze leczenie jego choroby. Czyli powinien docelowo zastąpić lekarza (lub na razie wesprzeć go w leczeniu).  Powoli zbliżamy się do takich rozwiązań. I co najważniejsze – w Polsce te systemy także zaczynają być dostępne!!

W dniu 02.12.2016 umieściłem wpis pt. „Kiedyś Lem, dzisiaj sztuczna inteligencja – IBM Watson”.

Watson to nazwisko twórcy IBM (Thomas J.Watson). Jest to najnowocześniejszy system informatyki kongnitywnej (patrz Kognitywistyka). Dostęp do superkomputera możliwy jest dzięki  w tzw. „chmurze’ obliczeniowej. Jedna z wersji oprogramowania wykorzystywana jest do diagnostyki i leczenia celowanego chorób nowotworowych – nazwa się  ona IBM Watson Oncology i i IBM Watson Healthcare.  (IBM Watson) (WatsonOncology).

System stosowany jest już w 31 szpitalach na świecie do leczenia nowotworów – szczególnie w: raku jelita grubego, raku piersi, raku żołądka, raku szyjki macicy i raku płuc.

Program od marca 2017 dostępny jest już dla polskich lekarzy. Pierwszym ośrodkiem jest Regionalne Centrum Zdrowia w Lubinie Szpital EMC  (polecam wpis „IBM Watson Oncology będzie wspierać lekarzy z EMC Szpitale w leczeniu pacjentów chorych onkologicznie”).

Polecam artykuły GazWyb-23-6-17 „Pierwszy Watson w Polsce

oraz

Gazeta Wyborcza 14 kwietnia 2017 –  Wojciech Moskal –„Leczenia raka. Watson, superkomputer IBM, już w Polsce. Pomoże onkologom w wyborze najlepszej metody leczenia chorych na nowotwory”.

Oto jak działa Watson:  System wykorzystującą m.in. ponad 300 czasopism medycznych, ponad 200 podręczników, 600 tys. najbardziej aktualnych prac i wyników badań naukowych, 15 mln stron podręczników oraz 1,5 mln kart chorobowych pacjentów z całego świata. Aktualizacja bazy  przeprowadzana jest raz na kwartał. Zapewnia to lekarzom prowadzącym, wgląd w różne możliwości leczenia. Oferuje również ewaluację (ocenę) poszczególnych terapii wraz z odnośnikami do zweryfikowanych badań i wytycznych klinicznych (na razie tylko amerykańskich). Watson rozumie złożone pytania i proponuje odpowiedzi wyłącznie na podstawie EBM (Evidence Based Medicine), czyli medycyny opartej na dowodach. (wywiad z dr Jarosławem Jaroszewskim, chirurgiem onkologiem z Regionalnego Centrum Zdrowia w Lubinie).

Jak działa praktyce?

„ Przychodzi do nas pacjent z podejrzeniem choroby nowotworowej. Po przeprowadzeniu pełnej diagnostyki i potwierdzeniu nowotworu – poprzez pobranie wycinka tkanki i badanie histopatologiczne – możemy się zwrócić o konsultację do Watsona.

Do systemu wprowadzamy takie informacje jak wiek, płeć, stopień zaawansowania choroby, pewne jej cechy, np. dane genetyczne, oraz wszelkie choroby współistniejące, które mogą wpłynąć na podjęte później leczenie. Watson daje nam sygnał, czy ma już wszystkie potrzebne dane, czy ewentualnie powinniśmy je o coś uzupełnić. Gdy ma już wszystkie potrzebne dla siebie informacje, na ich podstawie pomaga nam wybrać najbardziej właściwe dla tego pacjenta postępowanie – mówi Jarosław Jaroszewski.”

Jak działa Watson: film oraz  IBM Watson: How it Works.

Bezpieczeństwo wykonywania badań genetycznych

Ostatnio dostęp do badań genetycznych w profilaktyce nowotworów (wykonywanych m.in. w USA) znacznie wzrosło  dzięki ofertom laboratoriów reklamujących się  w Internecie.

Z punktu widzenia lekarza istotne jest, czy wynik badań molekularnych  (https://pl.wikipedia.org/wiki/Biologia_molekularna) jest wiarygodny, jakie są konsekwencje kliniczne i psychologiczne takiego rozpoznania oraz czy pacjent nie jest zagrożony w jakikolwiek sposób poprzez oddanie swojego DNA w nieznane ręce.

 

Wiarygodności badań genetycznych poświęcony jest artykuł w Focus nr 254 listopad 2016 str.17-22 pt.  „Czy można ubiec raka” Małgorzaty T. Załogi

Odpowiedź autorki na pytanie zadane w tytule brzmi: „Teoretycznie tak – wystarczy zrobić test wykrywający genetyczne predyspozycje do choroby. Jednak test testowi nierówny, a diabeł tkwi w szczegółach”

http://www.focus.pl/czlowiek/badania-genetyczne-to-pewna-wygrana-z-rakiem-nie-do-koca-14166

Wywiadu dla Focusa udzieliła  dr Aneta Janiec-Jankowska, kierownik  Pracowni Badań Predyspozycji Genetycznych Centrum Onkologii Instytut w Warszawie.

Zwróciła ona uwagę, że w Polsce wystarczy zarejestrować działalność gospodarczą (nie mając nawet swojego laboratorium), aby przyjmować materiał genetycznych od pacjentów. Nie mamy pewności do kogo trafia nasze DNA i jak może być wykorzystane !!! W Polsce nadal jest brak regulacji dotyczących standardów badań DNA. Nie ma aktów prawnych regulujących kwestie zachowania poufności danych i ich przechowywania. Polska nie ratyfikowała też Europejskiej Konwencji Bioetycznej. Czyli trzeba 10 razy sprawdzić wiarygodność laboratorium, najlepiej korzystać z akredytowanych polskich laboratoriów.

Kolejnym problemem jest wiarygodność i przydatność wykonanych badań. Jednym z problemów jest to, że testy dostosowane do populacji mieszkającej w USA nie muszą wykrywać częściej występujących w Polsce mutacji, które w USA mogą nie być objęte testami.

Istotne jest znaczenie kliniczne wykonanych testów.

Czy dodatni test jest równoznaczny z nieuchronnością pojawienia się nowotworu? Po pierwsze każdy test „internetowy” należy zweryfikować w polskim akredytowanym laboratorium. Towarzystwa medyczne takie jak American Society of Clinical Oncology, American College of Medical Genomics, czy Polskie Towarzystwo Genetyki Człowieka przestrzegają przed pochopnym korzystaniem z takich testów.

Po drugie  trzeba uwzględnić fakt, że mutacja w jednym genie (i brak produkowanych przez niego białek) nie zawsze jest wyrokiem nowotworowym. Dla przykładu w genie BRCA – znanych jest ponad tysiąc wariantów tego fragmentu, każdy z nich zmienia niejednakowo ryzyko zachorowania. Ponadto rak piersi zależy także od innych genów np. PALB2, TP53, PTEN, STK11 i CDH1).

Dlatego też wykrycie mutacji jednego genu nie przesądza o rozwinięciu się raka u danego pacjenta. Dzieje się tak, ponieważ uszkodzeniom genów (np. geny GSTM1  -nowotwory płuc, jelita, pęcherza, tarczycy) towarzyszy często wzrost aktywności innych genów z tej samej grupy, co zmniejsza ryzyko zachorowania mimo braku białek produkowanych przez uszkodzony gen. Warto jednak zastosować się do zaleceń prozdrowotnych dla osób z uszkodzeniami takich genów (np. zerwanie z nałogiem palenia, , unikać kontaktu z wielopierścieniowymi węglowodorami aromatycznymi (WWA)- są w spalinach samochodowych, dymie ze spalania drewna, pokarmach grillowanych, zdrowe odżywianie i sport).

Po trzecie Co robić w przypadku dodatniego testu??

  1. Zgłosić się do poradni genetycznych
  2. Wdrożyć badania profilaktyczne i prozdrowotne (opisane w artykule)

Przydatne informacje

dr Aneta Janiec-Jankowska, kierownik  Pracowni Badań Predyspozycji Genetycznych Centrum Onkologii Instytut w Warszawie

Badania Molekularne

W Pracowni Badań Predyspozycji Genetycznych (Nr Rejestru KIDL 2826) wykonywane są następujące badania molekularne:

  • BRCA1 (185delAG, 300T>G, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 4154delA, 5370C>T, 5382insC)
  • BRCA2 (4075delGT, 6174delT, 8138del5)
  • TP53
  • RET
  • CHEK2 (IVS2+1G/A, I157T, 1100delC)
  • NBS1/NBN1 (657del5)
  • CDKN2A (Ala148Thr)
  • APC (c.1458T>C; c.1500T>A; c.3183_3187delACAAA; c.3202_3205delTCAA; c.3927_3931delAAAGA)
  • MLH1
  • MSH2
  • MSH6
  • PALB2 (c.172_175delTTGT, 509_510delGA)
  • NOD2 (3020insC)
  • MUTYH (Tyr165Cys, Gly382Asp)
  • VHL

Cennik badań wykonywanych w Pracowni Badań Predyspozycji Genetycznych

Strona poświęcona genetyce nowotworów  www.genetyka.com

Serwis informacyjny dotyczący testów DNA – www.bit.ly/cancergov

Testy genetyczne wykonywane w predyspozycji do nowotworów

Rak piersi i jajnika – mutacje w genach BRCA1 i BRCA2,

Rak jelita grubego i innych narządów (w tym jajników) – mutacje w genach MSH2 i MLH1, czerniak – mutacja w genie CDKN2A oraz zmiany w regionach 16q24, 11q14-q21, 9p21

Rak prostaty – mutacje w genach – BRCA1, CHEK2 i NBS1

 

Art. Jak zmniejszyć zachorowanie na raka- Ewa Nieckuła-Focus 10/2015-11 listopada 2015

Poradnie genetyczne

Łódź
Adres 1: Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. Kopernika – Regionalny Ośrodek Onkologiczny – Onkologiczna Poradnia Genetyczna, ul. Paderewskiego 4 ;
Tel.: 42 689 56 23; 42  689 56 24,

Adres 2: PPHU “Genos” s. c., ul. Piotrkowska 204/210; Tel.: 042 611 63 11.
Gabinet w Strońsku: Strońsko 20 a,
tel. 43 823 14 47

Adres 3: NZOZ Salve, ul. Andrzeja Struga 3;
Tel.: 42 6337801, 42 6335661

Adres 4: NZOZ Salve-Medica, ul. Szparagowa 10;
Tel.: 42 2546400

Genetycznie uwarunkowane choroby metaboliczne

Opisano  ponad 20000 chorób jednogenowych.  Tylko  w kilku stosuje się skuteczne metody leczenia (dieta eliminacyjna, suplementacja, transplantacje narządów, neurostymulacja, inhibitory syntezy substratu – hamujące enzymy, blokowanie receptora dla substratów, aktywacje zmutowanych enzymów, dostarczanie enzymu endogennego, enzymatyczne leczenie substytucyjne –w chorobach lizosomalnych- np. rekombinowane enzymy, terapia genowa – naprawa genu, zwiększenie ekspresji genu, omijanie kodonu „stop”).  Nie ma na razie skutecznych metod leczenia aberracji chromosomalnych. Jednak warto ustalić rozpoznanie, nawet jeśli w chwili obecnej nie mamy skutecznej terapii. Może za kilka lat będą skuteczne leki. Dla pacjenta czasem brak rozpoznania jest gorszy niż wiedze, że jeszcze nie znaleziono leku.

Spośród genetycznych chorób wieloczynnikowych skuteczne jest leczenie chirurgiczne wad wrodzonych (także prenatalne), farmakoterapia cukrzycy, padaczki, wrzodów trawiennych), komórki macierzyste.

Jak widać nawet postawienia rozpoznania rzadkiej choroby  uwarunkowanej genetycznie nie prowadzi do włączenia skutecznego leczenia. Jeśli jest terapia, to jej koszty są olbrzymie (np. leczenie hemofilii kosztuje rocznie około 14 tys. dolarów *4= 56 000 zł, a mukowiscydozy 7200 dolarów USA = ok 30 tys. zł). Stąd małe zainteresowanie firm farmaceutycznych (duża, zaporowa cena, mały rynek na produkty= mały zysk).

W tym wpisie skupię się na diagnostyce genetycznie uwarunkowanych wad metabolizmu. (opis na stronie World Web)

Wikipedia

W oparciu o: Jerzy Bal – Biologia molekularna w medycynie. Elementy genetyki klinicznej. Wydawnictwo Naukowe PWN – 2011 (wydanie III)

Str. 319 tab. XI-2(modyfikacja własna)

Podział chorób metabolicznych według kryterium klinicznego

Grupa nr Kryteria kliniczne Podgrupa choroba Badania diagnostyczne
1 „Choroby, w których zaburzona jest synteza lub katabolizm złożonych, wielkocząsteczkowych związków (glikoprotein, sfingolipidów, glikozaminoglikanów itp.)

Objawy tutaj są stałe, postępujące, niezależne od czynników zewnętrznych, jak np. dieta czy stres.

Choroby lizosomalne Metabolizm cukrów

Mukopolisacharydoza (mukopolisacharydy i gangliozydy) –  (postacie Hule, Huntera i Sanfilippo

Metabolizm lipidów

Sfingolipidozy

choroba Niemanna-Picka

choroba Gauchera

choroba Fabry’ego (glikosfingolipidy)

Metabolizm glikogenu

choroba Pompego

 aktywność enzymatyczna w suchej kropli  krwi met. Cholmesa

Tandemowa spektrometria mas (w opracowaniu)

badania mikroskopowe (obecność złogów w lizosomach i cytoplazmie

Markery niespecyficzne Sapozyna C

LAMP2

aktywność chitotrichozydazy

Choroby peroksysomalne  diagnostyki chorób peroksysomalnych (zaburzeń biogenezy peroksysomu, adrenoleukodystrofii sprzężonej z chromosomem X, choroby Refsuma (VLCFA=długołańcuchowych kwasy tłuszczowe, kwas fitanowy),(CZD)
Defekty przekaźnictwa międzykomórkowego a1-antytrypsyna
Zaburzenia glikozylacji białek Tzw. CDG (zespół zaburzeń glikozylacji)  CZD
2 Błędy metabolizmu prowadzące do ostrego lub przewlekłego zatrucia niezmetabolizowanym substratem lub produktem przemiany ubocznej

Charakterystyczne dla tych chorób są okresy bezobjawowe i okresy zatrucia ujawniające się w czasie wzmożonego katabolizmu np. w przebiegu infekcji czy stresu.

Objawiają się ostro, zwykle w postaci wymiotów, śpiączki, gwałtownego uszkodzenia wątroby, zaburzeń neurologicznych. Objawom towarzyszy zwykle: kwasica, hipoglikemia, ketoza, hiperamonemia

aminoacydopatie fenyloketonuria
Choroba syropu klonowego tj. leucynoza
tyrozynemia
Homocystynuria
Kwasice organiczne (większość) Kwasica metylomalonowa Gazometria (RKZ)
Kwasica propionowa  chromatografii gazowej i spektrometrii mas

profil kwasów organicznych w moczu metodą GC-MS (CZD)

Kwasica izowalerianowa
Wrodzone zaburzenia cyklu mocznikowego Amoniak, mocznik
Nietolerancja cukrów
3 Choroby, które są skutkiem niedoborów wytwarzania lub spożytkowania energii glikogenozy
Zaburzenia glukoneogenezy
Wrodzone kwasice mleczanowe Deficyt karboksylazy pirogronianu
Deficyt dehydrogenazy pirogronianu
Zaburzenia oksydacji kwasów tłuszczowych Zaburzenia beta-oksydacji kwasów tłuszczowych sucha kropla krwi- analiza acylokarnityn tandemową spektrometrią mas zaburzeń beta-oksydacji  niedoborów aktywności enzymów β-oksydacji, tj. VLCAD, TFP oraz LCHAD, MCAD, MCKAT, M/SCHAD, SCAD, a także niedoborów aktywności enzymów cyklu karnitynowego: CPT I, CT i CPT II. (CZD)
Zaburzenia funkcji enzymów mitochon-drialnego łańcucha oddechowego  diagnostyki zaburzeń funkcjonowania łańcucha oddechowego CZD(diagnostyka chorób mitochondrialnych),

DIAGNOSTYKA

  1. Na podstawie wywiadu, badania przedmiotowego, rodzinnego uwzględnić możliwość choroby uwarunkowanej genetycznie.

2. Potwierdzić zmiany w materiale genetycznym – genomie. Wykonać badania molekularne: cytogenetyczne -Kariotyp, FISH.  Drugi kierunek – to potwierdzenie i ustalenie rodzaju zaburzeń metabolicznych w organizmie.

 

3. „Podstawą rozpoznania choroby metabolicznejbadania laboratoryjne – najczęściej stwierdzenie nadmiaru gromadzonego substratu, osłabienie aktywności enzymatycznej lub identyfikacja mutacji. Dodatkowe znaczenie mają badania mikroskopowe (np. obecność złogów w lizosomach czy cytoplazmie) oraz oznaczenie markerów pośrednich (np. wzrost aktywności chitotrichozydazy w surowicy w surowicy w przypadku niektórych chorób lizosomalnych).

Przydatne są rodzinne lub populacyjne badania przesiewowe.

Spektrometria mas. Obecnie można powiedzieć, że dzięki chromatografii gazowej i spektrometrii mas istnieje możliwość wykrywania kwasic organicznych, analiza acylokarnityn tandemową spektrometrią mas pozwala na identyfikację zaburzeń b-oksydacji”.(CZD) … „Tandemowa spektrometria mas coraz szerzej jest stosowana w przesiewowych badaniach noworodków (przesiew populacyjny). Dalsze doskonalenie tych metod pozwoli nawet na określenie sekwencji aminokwasów w badanych białkach i ustalenie rodzaju mutacji. Może w przyszłości zastąpić badania molekularne.

Do wykrywania chorób lizosomalnych coraz częściej stosowana jest przesiewowa metoda opracowana prze Chomelsa. Polega na zaadaptowaniu klasycznych metod oznaczania aktywności enzymatycznej do badania suchej kropli krwi. Ma ona szczególne znaczenie ze względu na możliwość stosowania w chorobach lizosomalnych enzymatycznego leczenia substytucyjnego . Można tą metodą wykrywać mukopolisacharydozę typu I, chorobę Pompego, Fabry’ego, Gauschera, Tay-Sachsa, Sandhofa, Niemanna-Picka.  Dla chorób lizosomalnych opracowuje się również metodę przesiewu opartą na tandemowej spektrometrii mas, jako metodę jednoczesnego badania wielu chorób tej grupy.

Do badań przesiewowych bywa wykorzystywane zjawisko występowania w surowicy chorych nieswoistych markerówsapozyny C (aktywność degradacji sfingolipidów) oraz LAMP2 (białko błony lizosomalnej)”.

Jerzy Bal – Biologia molekularna w medycynie. Elementy genetyki klinicznej. Wydawnictwo Naukowe PWN – 2011 (wydanie III) str. 320.

 

4. Lipidozy

Około 30 jednostek chorobowych.  Należą do schorzeń lizosomalnych.

Rozwijają się wskutek wadliwej przemiany lipidów zawierających sfingozynę, główny składnik mieliny ochraniającej włókna nerwowe. Lipidozy są rezultatem gromadzenia się określonych lipidów w obrębie istoty białek ośrodkowego układu nerwowego. Do chorób z grupy lipidoz należą m.in. choroba Niemanna-Picka i choroba Gauchera). Przebiegają z z powiększeniem wątroby i śledziony, ale nie zawsze z objawami neurologicznymi (utrata funkcji poznawczych, zdolności psychomotorycznych).

 

Instytut Psychiatrii i Neurologii Zakład Genetyki Warszawa Kierownik: dr hab. n. med. Małgorzata Bednarska-Makaruk
tel. 45 82 610, centrala 45 82 800, fax 858 91 69

„Diagnostyka molekularna (analiza DNA) chorób układu nerwowego, chorób nerwowo-mięśniowych i innych (badania przedkliniczne, badanie nosicielstwa).

Nazwy chorób:

  1. Choroba (pląsawica) Huntingtona (głównie w IPN).
  2. Dystrofia mięśniowa Duchenne’a/Beckera (badania prenatalne tylko w IPN).
  3. Rdzeniowy zanik mięśni (choroba Werdniga-Hoffmanna, choroba Kugelberga-Welander) (tylko w 2 ośrodkach krajowych, w tym w IPN).
  4. Rdzeniowo-opuszkowy zanik mięśni (choroba Kennedy’ego).
  5. Bezład rdzeniowo-móżdżkowy (spinocerebellar ataxia) zwany dawniej zanikiem oliwkowo-mostowo-móżdżkowym.
    – odmiany genetyczne: SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA8, SCA12, SCA17, DRPLA (ang. dentatorubral-pallidoluysian atrophy) (tylko w IPN).
  6. Dystrofia miotoniczna, typ I i II.
  7. Identyfikacja genotypu apolipoproteiny E, genotyp E4 wiąże się z najczęstszą postacią choroby Alzheimera (typ II) i predyspozycją do miażdżycy.
  8. Genetycznie uwarunkowana hipercholesterolemia – rozpoznawanie Rodzinnego Defecktu Apolipoproteiny B100 – FDB (analiza DNA).

Diagnostyka cytogenetyczna (wykrywanie aberracji chromosomowych, np. zespołu Downa)

  1. oznaczanie kariotypu w hodowli limfocytów krwi obwodowej
  2. oznaczanie kariotypu w hodowli fibroblastów
  3. duży zakres metod diagnostycznych, w tym metoda molekularna FISH (dostępna tylko w kilku ośrodkach krajowych). Metoda FISH pozwala m.in. na wykrywanie mikroaberracji chromosomowych, jak np. delecja 22q11.2 w zespole diGeorge’a; delecja tego regionu uważana jest też za przyczynę 2% przypadków schizofrenii. Wykrywanie delecji subtelomerowych – jednej z przyczyn upośledzenia umysłowego i zespołów dysmorficznych.
  4. oznaczanie chromatyny płciowej i badanie kariotypu u osób z zaburzeniami rozwoju cielesno-płciowego.
  1. Tabela 1. Choroby lizosomalne diagnozowane w Poradni Genetycznej IPN
Nazwa choroby Nazwa enzymu o obniżonej aktywności
lub spichrzanej substancji
Sulfatydoza, leukodystrofia metachromatyczna Arylosufataza A
Sulfatydoza wieloenzymatyczna Arylosufatazy A, B i C
Gangliozydoza GM1, Gangliozydoza uogólniona Beta-galaktozydaza
Gangliozydoza GM2-B, Choroba Tay-Sachsa Beta-heksozoaminidaza A (termolabilna)
Gangliozydoza GM2-0, Choroba Sandhoffa Beta-heksozoaminidaza A i B
Choroba Krabbego Beta-galaktozydaza Galaktocerebrozydu
Choroba Niemanna-Picka typu I (A i B) Sfingomielinaza
Choroba Niemanna-Picka typu II (C i D) Spichrzanie wolnego cholesterolu w
hodowanych fibroblastach skóry
Sjalidoza Sjalidaza (neuraminidaza)
Galaktosjalidoza beta-galaktozydaza, sjalidaza
Choroba Hurler (MPS I-H) Alfa-iduronidaza
Choroba Huntera (MPS II) Sulfataza siarczanu kwasu iduronowego
Choroba Sanfilippo A (MPS III-A) Sulfataza siarczanu heparanu
Choroba Sanfilippo B (MPS III-B) Alfa-glukozoaminidaza
Choroba Sanfilippo C (MPS III-C) Acetylotransferaza glukozoaminy
Choroba Sanfilippo D (MPS III-D) Sulfataza siarczanu N-acetyloglukozoaminy
Choroba Morquio A (MPS IVA) Sulfataza 6-siarczanu galaktozy
Choroba Morquio B (MPS IVB) Beta-galaktozydaza
Choroba Maroteaux-Lamy (MPS VI) Arylosulfataza B
Niedobór beta-glukuronidazy (MPS VII) Beta-glukuronidaza
Alfa-mannozydoza Alfa-mannozydaza
Beta-mannozydoza Beta-mannozydaza
Fukozydoza Alfa-fukozydaza
Choroba Schindlera Alfa-galaktozoaminidaza
Choroba wtrętów komórkowych, mukolipidozy II i III Większość enzymów lizosomalnych w
hodowanych fibroblastach przy jednoczesnym
podwyższeniu tych enzymów w surowicy krwi
Choroba Gauchera Beta-glukozydaza
Choroba Pompego Alfa-glukozydaza
Choroba Fabry’ego Alfa-galaktozydaza A
Ceroidolipofuscynoza młodzieńcza, CLN3 CLN3P (battenina)
Choroba Wolmana oraz
choroba spichrzania estrów cholesterolu
Kwaśna lipaza/esteraza
Choroba Salla Spichrzanie wolnego kwasu sjalowego
Ceroidolipofuscynoza niemowlęca oraz wariant dziecięcy, CLN1 Tioesteraza palmitylo-białkowa
Ceroidolipofuscynoza późnoniemowlęca LINCL, CLN2 Trójpeptydopeptydaza”

To jest imponujący panel badań

Oraz wpis Kwasy organiczne w moczu

Oznaczanie kwasów metabolicznych w moczu metodą GC/MS  (chromatografia gazowa/ spektrometria mas) można wykonać w Instytucie Pomniku Centrum Zdrowia Dziecka  Zakład Biochemii, Radioimmunologii i Medycyny Doświadczalnej Zespół Wad Metabolizmu Warszawa tel. 228157147, 228151192. Badanie jest przydatne we wrodzonych (lub uwarunkowanych  genetycznie) zaburzeniach metabolicznych.

Można wysłać przez Diagnostykę -diag.pl

kwasy organiczne w moczu – (nr katalogowy diag.pl – 577)

 

Próbuję także wykorzystać spektrometrię mas do oceny wydalanego powietrza i potu w wykrywaniu zaburzeń metabolicznych np. w Trimetyloaminurii.

wpis – Brzydki zapach człowieka. Badanie wykonuje Zakład Fizykochemii Ekosystemów Instytutu Fizyki Jądrowej im. Henryka Niewodniczańskiego Polskiej Akademii Nauk w Krakowie

Po diagnozie – trzeba dobrać dietę:

Nutrigenetyka i nutrigenomika zajmuje się związkami Genów (mutacje, polimorfizm, ekspresja, programowanie) z Żywnością i składnikami odżywczymi (absorpcja, metabolizm, zapotrzebowanie, tolerancja)

Nutrigenomics Organisation (NuGO)

Nasza publikacja –Przegląd zaburzeń β -oksydacji kwasów tłuszczowych

Dariusz Moczulski 1, Iwona Majak 2, Dariusz Mamczur 1
1 – Uniwersytet Medyczny w Łodzi; Katedra Medycyny Wewnętrznej
2 – Politechnika Łódzka, Wydział Biotechnologii i Nauk o Żywności, Instytut Podstaw Chemii Żywności Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej 2009; 63 266-277
ICID: 887784

Synevo – badania genetyczne