Klasyfikacja i diagnostyka rzadkich chorób – wrodzonych wad metabolizmu

Temat omawiam na podstawie artykułu w Medical Tribune nr 5 maj 2018 str 54-57-„Noworodek z wrodzoną wadą metabolizmu”- Monika Stelmach rozmawia z dr hab. prof. nadzw. PUM Marią Giżewską z Kliniki pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego PUM oraz artykuł także w Medical Tribune „Odyseja diagnostyczna” str. 50-53 – wywiad Anny Hucko z dr hab. prof. nadzw. Jolantą Sykut-Cegielską, konsultantem krajowym w dziedzinie pediatrii metabolicznej, kierownikiem Kliniki Wrodzonych Wad Metabolizmu i Pediatrii IMiD w Warszawie.

„Wrodzone wady metabolizmu (WWM) to uwarunkowane mutacjami pojedynczych genów zaburzenia w przebiegu  procesów biochemicznych zachodzących w ustroju. Definicja ta odróżnia WWM od schorzeń metabolicznych uwarunkowanych wielogenowo lub środowiskowo, takich jak cukrzyca czy hiperlipidemia”.  Pojawiają się one rzadko, czyli nie częściej niż 5  razy na 10 tysięcy urodzeń.

Klasyfikacja WWM (według prof. Jean-Marie Saudubraya):

  1. choroby, które przebiegają z objawami zespołu zatrucia (intoksykacji),
  2. choroby z zaburzeniami procesów energetycznych,
  3. choroby z zaburzeniami metabolizmu dużych molekuł

Klasyfikacja WWM z uwzględnieniem potencjalnych możliwości terapeutycznych w stanach nagłych (Wg PREITSCH v. ET Al.

1.      WWM PRZEBIEGAJĄCE Z OBJAWAMI ZESPOŁU ZATRUCIA NP.:
·         Zaburzenia cyklu mocznikowego,

·         Aminoacidopatie: tyrozynemia, choroba syropu klonowego, fenyloketonuria

·         Wrodzone kwasice organiczne

·         Niektóre zaburzenia b-oksydacji kwasów tłuszczowych, np. deficyt LCHAD,

·         Zaburzenia metabolizmu cukrów: galaktozemia, wrodzona nietolerancja fruktozy

2.      WWM Z OBNIŻONĄ TOLERANCJĄ NA GŁODZENIE, NP.:
·         Glikogenozy

·         Zaburzenia glukoneogenezy,

·         Zaburzenia b-oksydacji kwasów tłuszczowych,

·         Zaburzenia ketogenezy i ketolizy

·         Deficyt transportera karnityny,

·         Hiperinsulizm

3.      WWM Z ZABURZENIAMI WEWNĄTRZMITOCHONDRIALNEGO TWORZENIA ENERGII, NP.:
·         Niedobór kompleksu dehydrogenazy pirogronianu,

·         Zaburzenia czynności łańcuch oddechowego

4.      WWM Z ZABURZENIAMI NEUROTRANSMISJI, NP.:
·         Drgawki pirydoksyno (witamino-B6) zależne,

·         Drgawki odpowiadające na fosforan pirydoksyny lub kwas foliowy

5.      WWM Z OGRANICZONYMI MOŻLIWOŚCIAMI TERAPEUTYCZNYMI W SANACH NAGŁYCH DEKOMPENSACJI METABOLICZNEJ, NP.:
·         Nietoksyczna hiperglicynemia,

·         Deficyt oksydazy siarczynowej,

·         Inne (poza typem A) formy deficytu kofaktora molibdenowego

Kiedy podejrzewać WWM:

Wywiad rodzinny:

– zgony dzieci w rodzinie z podobnymi objawami lub zgony o nieustalonej etiologii

– w rodzinie epizody ALTE (ostre epizody zagrażające życiu)

– występowanie u dziecka jakichkolwiek zaburzeń napadowych (niekoniecznie padaczkowych- w tym lekoopornych)

– opóźniony rozwój dziecka bez jasnej przyczyny

Dane z wywiadu i badania przedmiotowego nie są specyficzne, nie można zidentyfikować jednego flagowego objawu (np. makrocefalia może, ale nie musi być WWM)

Najczęstsze błędne rozpoznania zamiast WWM to:

  • sepsa (gdy objaw kliniczny ją przypomina lub jest objawem intoksykacji)
  • Mózgowe porażenie dziecięce w postaci wiotkiej lub dystonicznej w przypadku dzieci bez żadnego obciążenie okołoporodowego, które uzyskały 10 punktów w skali Apgar (wiotkość i dystonia są objawami wielu wrodzonych wad metabolizmu związanymi np. z zaburzeniami mitochondrialnymi lub neurotransmiterowymi.
  • Pylorostenoza – u dzieci wymiotujących
  • Wrodzona wada serca – dzieci męczą się przy jedzeniu
  • Krytycznie powinno się też oceniać rozpoznania zakażenia wewnątrzmacicznego lub urazu okołoporodowego – o ile nie są one potwierdzone

Sytuacje prowokujące ujawnienie się choroby:

  • Nawet niegroźne infekcje
  • Dekompensacja kliniczna w przedłużonym głodzeniu. Np. przy biegunce rotawirusowej, zapaleniu ucha, anginie (tak sytuacja może być zagrożeniem życia u dziecka np. z acydurią metylomalonową lub deficytem MCAD, lub hiperamonemią pierwotną)

Specyficzny zapach pacjentów z WWM

WRODZONY BŁĄD METABOLIZMU – ZAPACH MOCZU
Kwasica glutarowa t. II – spoconych nóg
Choroba syropu klonowego – syropu klonowego
Fenyloketonuria – stęchły mysi
Tyrozynemia – kapuściany, zjełczały
Cystynuria – siarki
3-metylokrotonyloglicynuria deficyt wielu karboksylaz- moczu kocura

 

Badania przesiewowe WWM

  1. Badania podstawowe:
  • Morfologia krwi ( możliwa niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia)
  • Gospodarka kwasowo-zasadowa (podwyższenie luki anionowej w acyduriach alkaloza oddechowa w hiperamonemiach),
  • Stężenie glukozy (możliwa zaró1.no hipo- jak i hiperglikemia),
  • jonogram w surowicy krwi (hipokacemia),
  • podwyższone stężenie amoniaku (ważny czas od pobrania krwi do przeprowadzenia oznaczenia),
  • podwyższone stężenie kwasu mlekowego (zakażenie, niedotlenienie, pobranie krwi w niepokoju dziecka mogą dać istotne podwyższenie kwasu mlekowego),
  • badanie funkcji wątroby,
  • badanie ogólne moczu (ketonuria w acyduriach organicznych, objawy uszkodzenia cewek proksymalnych – zespół Fanconi-de Toni-Debre w galaktozemii, tyrozynemii, fruktozemii, o ile do diety w późniejszym wieku dołączona jest fruktoza).

 

2.Badania specjalistyczne w kierunku WWM:

  • profil acylokarnityn w suchej kropli krwi metodą MS/MS (tandemowa spektrometria mas)
  • profil kwasów organicznych w moczu metodą chromatografii gazowej sprzężonej z spektrometrią mas (GS-MS),
  • aminogram osocza i płynu mózgowo-rdzeniowego,
  • stężenie neurotransmiterów w płynie mózgowo-rdzeniowym,
  • inne – w zależności od potrzeb
  1. Badania genetyczne: kariotyp, inne:

4.Badania po śmierci dziecka

Po zgonie pobrać:

  • mocz GC MS (jak najwięcej)
  • surowicę, osocze (2-2,5 ml)
  • płyn mózgowo-rdzeniowy (0,5-1ml)
  • kroplę krwi i żółci na bibułę do badań przesiewowych
  • czasami fragment skóry do hodowli fibroblastów
  • krew pełną (ok. 10 ml) do ewentualnej izolacji DNA

Ustalenie przyczyny śmierci dziecka pozwoli rodzinie świadomie zdecydować o prokreacji w przyszłości.

 

Badanie suchej kropli krwi metodą tandemowej spektrometrii mas pozwala na podejrzenie 26 wrodzonych wad metabolizmu spośród ponad tysiąca istniejących wrodzonych wad metabolizmu.

Fetor ex ore – ważna jest postać podanego leku

Czasem nie jesteśmy w stanie określić skąd wydobywa się brzydki zapach człowieka. Pacjent często sam takiego odoru nie wyczuwa, pomimo, że może on być nie do zniesienia przez ludzi z otoczenia.

Młoda, zdrowa osoba, kilka miesięcy temu zjadła w restauracji ser pleśniowy. Pojawiła się biegunka. Zażyła Nifuroksazyd. Biegunka ustąpiła. Jednak w otoczeniu chorego pojawił się trudny do określenia brzydki zapach, którego nie czuł pacjent. Najsilniej wyczuwalny był w okolicy ust – fetor ex ore. Kontrola stomatologiczna – wszystko prawidłowe, stosowanie specjalnych antyodorowych past do zębów, miejscowych środków odkażających np. Corsodyl (chlorhexidin) nie przynosiło poprawy. Pacjent z niewielkimi dolegliwościami gastrycznymi (puste odbijania). Glukoza, mocznik, amoniak – w normie. Kał w kierunku pasożytów, Helicobacter, test Elisa lablia – negatywne, mykogram kału i wymazu z języka – Candida nieobecne. Wskazana byłaby diagnostyka w kierunku bakterii beztlenowych produkujących siarkowodór – ale technicznie jest to trudne do wykonania. Do rozważenia test wodorowo-metanowy stosowany w SIBO. Podjąłem leczenie Xifaxanem w tabletkach. Leczenie nie przyniosło poprawy – zapach pozostał. Ponieważ lek ten rozpuszcza się w jelitach i słabo się wchłania z przewodu pokarmowego uznałem, że istnieje możliwość bakteryjnego zakażenia na odcinku od ust do odźwiernika żołądka. Włączyłem ponownie Xifaxan – ale w zawiesinie!! Dolegliwości i przykry zapach w otoczeniu pacjentki zniknął całkowicie!! Lek zadziałał najprawdopodobniej w żołądku!!.

Leczenie to dowodzi, że nie wystarczy wybrać właściwy lek, ale musi on mieć możliwość działania w interesującym nas obszarze ciała człowieka i odpowiednią farmakokinetykę. Należy pamiętać o miejscu, gdzie lek się rozpuszcza i zaczyna działać, czy się wchłania (np. Nystatyna w tabletkach nie wyleczy grzybicy jamy ustnej – nie wchłania się a potem wydziela w jamie ustnej po przejściu przez obieg krwi). Należy dodać, że zawiesina Xifaxanu nie jest dostępna „od ręki” w aptekach!! – Trzeba ją specjalnie zamawiać w hurtowni. W wielu aptekach proponowano pacjentowi zamianę leku na postać w tabletkach – tylko upieranie się przy swojej koncepcji przeznaczenia leku dało pozytywny efekt kuracji.

Hiperamonemia

Dla osób zainteresowanych rzadkimi chorobami polecam odwidzenie strony o hiperamonemii – hiperamonemia.pl

oraz artykuł w Medical Tribune nr 5 maj 2018 str 54-57-Noworodek z wrodzoną wadą metabolizmu- Monika Stelmach rozmawia z dr hab. prof. nadzw. PUM Marią Giżewską z Kliniki pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego PUM oraz artykuł takze w Medical Tribune „Odyseja diagnostyczna str. 50-53 – wywiad Anny Hucko z dr hab. prof. nadzw. Jolantą Sykut-Cegielską, konsultantem krajowym w dziedzinie pediatrii metabolicznej, kierownikiem Kliniki Wrodzonych Wad Metabolizmu i Pediatrii IMiD w Warszawie.

Koszt leczenia chorób rzadkich w Polsce

W artykule Mariusza Tomczaka pt. „Nie tak rzadkie, jak je malują” zamieszczonym w Gazecie Lekarskiej nr  5/2018 str. 50-51 moją uwagę zwróciły koszty leczenia pacjentów z chorobami rzadkimi.

Autor podał, że choroby rzadki dotyczą około 2,5-3 mln polskich pacjentów (czyli liczba zbliżona do populacji chorej w Polsce na cukrzycę.  Szacuje się, że co 25. dziecko rodzi się z chorobą rzadką. 80 proc. chorób rzadkich ma podłoże genetyczne, a połowa rozpoznań dotyczy dzieci.

Dotychczas rozpoznano około 8 tysięcy chorób rzadkich (tj. takich, które dotyczą mniej niż 5 osób na 10 tys. mieszkańców.

Koszt leczenia chorób ultrarzadkich finansowanych prze NFZ w Polsce w 2017 r. wyniósł prawie 142 mln zł. W naszym kraju pacjenci maja dostęp do 26 refundowanych terapii (natomiast w krajach UE  dopuszczono 220 takich leków).

Refundowane są następujące programy lekowe:

„Leczenie niskorosłych dzieci z ciężkim pierwotnym niedoborem IGF-1”,

„Leczenie ciężkich wrodzonych hiperhomocysteinemii”,

„Leczenie doustne stanów nadmiaru żelaza w organizmie”,

„Leczenie idiopatycznego włóknienia płuc”,

„Leczenie wrodzonych zespołów autozapalnych”.

Przy wyborze terapii minister zdrowia kieruje zasadami medycyny opartej na dowodach (EBM) oraz ocenie technologii medycznych (HTA).

Średni miesięczny koszt leczenia choroby Gauchera  to 65,4 tys. zł. Leczeniem było objętych 66 osób. Natomiast średni miesięczny koszt pacjenta z zespołem Gauchera typu I to 44,5 tys. zł  (leczono 9 osób).

Mukopolisacharydoza  – średni miesięczny koszt leczenia jednego pacjenta w ramach programu lekowego „Leczenie mukopolisacharydozy typu II (zespół Huntera) wynosi 122,4 tys. zł. W zeszłym roku najwyższy roczny koszt terapii jednego pacjenta wyniósł   3,3 mln zł (w programie lekowym „Leczenie mukopolisacharydozy typu VI”.

Diagnostyka jest trudna i wymaga wielkiej wiedzy

Spóźnione badania są nieprzydatne

Ostatnio diagnozowałem pacjenta z powodu przewlekającego się kaszlu i krwioplucia.

W rtg klatki piersiowej poszerzone śródpiersie. Pacjent miał przeciwwskazania do TK z kontrastem. Zaproponowałem HRCT klatki piersiowej. Łódzkie szpitale  albo wykonują badanie na NFZ albo najbliższy termin był za 2 tygodnie. Badania od ręki można było wykonać w Warszawie. pacjent miał opory, nie chciał iść do szpitala i chciał czekać na badanie w trybie ambulatoryjnym. Przekonałem chorego, aby wykonał badanie jak najszybciej. Nigdy nie wiadomo, czy nie dojdzie do pęknięcia naczynia i masywnego krwotoku – wówczas może się nie udać uratować życia.  To tak jak z pękniętym przewodem hamulcowym w samochodzie – niby dobrze, ale zawiedzie w najgorszym momencie.

Badanie wykonano, okazało się, że jest tylko kilka powiększonych węzłów chłonnych – bez cech neo.

Podsumowując, nie wystarczy wiedzieć jakie badanie wykonać, ale trzeb je wykonać zanim będzie ono bezużyteczne dla pacjenta.

Kiedyś opowiadano taki dowcip:

„Internista wie wszystko, ale nic nie umie zoperować. Chirurg nie wie niewiele, ale operuje wszystko. Anatomopatolog – wie wszystko, operuje wszystko – TYLKO jest już ZA PÓŹNO”.

 

W „Pulsie Medycyny” o chorobach rzadkich

„Szacuje się, że 5-8 tysięcy chorób rzadkich dotyka 6-8 proc. Mieszkańców Unii Europejskiej, czyli od 27 do 36 mln osób. Nawet 3 mln pacjentów w tej grupie to Polacy”

W dodatku tematycznym „Choroby rzadkie” w Pulsie Medycyny nr 3 (353) 2018

opublikowano kilka artykułów na tematy związane ze stanem polskiej medycyny w zakresie rzadko występujących chorób. Zachęcam zapoznania się z tym, co zwróciło moją uwagę w tych informacjach pod katem diagnostyki trudnych przypadków oraz do przeczytania tych doniesień.

* „Pacjenci i lekarze czekają na systemowe rozwiązania dla chorób rzadkich”- Ewa Kurzyńska str. II i III,

Ministerstwo Zdrowia ma przygotowany wewnętrzny dokument „Plan dla chorób rzadkich. Działania operacyjne na lata 2018-2020”. (informacje od Mileny Kruszewskiej- dyrektora Biura Prasy i Promocji Ministerstwa Zdrowia)

„Leczenie przyczynowe jest możliwe tylko w stosunku do 3-4% chorób rzadkich. Z ponad 200 leków sierocych, które są przez państwa UE dopuszczone do obrotu, Polska refunduje ponad 20.

wywiady z:

  1. Mirosławem Zielińskim (prezes Krajowego Forum na rzecz terapii chorób rzadkich ORPHAN „Podstawowy filar opieki nad chorymi to centra referencyjne”,

Polska refunduje 26 leków sierocych. Dyrektywa unijna 141 z 2000 r gwarantuje przemysłowi farmaceutycznemu opłacalność inwestowania w badania nad tymi lekami. Na refundację leków czekają pacjenci z chorobą Fabry’ego oraz amyloidozą TTR.

  1. Marcinem Czechem (wiceminister zdrowia nadzorujący Departament Polityki Lekowej i Farmacji MZ oraz Narodowy Instytut Leków) „Rozważane jest stworzenie odrębnego budżetu na leki sieroce”.

Obecnie w Polsce refundowane są 23 leki sieroce. Ostatnio na liście refundacyjnej pojawił się jeden z najdroższych leków świata ECULIZUMAB –roczny koszt terapii wynosi od 1 do 2 mln zł.

  1. c) Dorotą Korycińską (prezes Stowarzyszenia Alba Julia, zrzeszającego pacjentów z neurofibromatozami -NF) „Gdy pacjent z neurofibromatozą wkracza w dorosłość nie ma zapewnionej kontynuacji terapii”,
  2. d) dr Jerzym Gryglewiczem (ekspert z zakresu ochrony zdrowia Uczelni Łazarskiego, współautor raportu dotyczącego chorób rzadkich w Polsce)- „Wiele osób ma trudności ze znalezieniem kompetentnego ośrodka leczniczego”,

„Bardzo istotnym problemem jest to, że wiele chorób rzadkich nie ma kodów ICD-10. W związku z tym nie możemy zidentyfikować procedur i udzielanych świadczeń zdrowotnych pacjentomw ramach systemu NFZ, a także ustalić kosztów społecznych ponoszonych przez ZUS”. Tworzona jest nowa klasyfikacja ICD-11.

  1. e) prof. dr hab. n. med. Mieczysławem Walczakiem (krajowy konsultant w dziedzinie endokrynologii i diabetologii dziecięcej, przewodniczący zespołu Koordynacyjnego ds. Chorób Ultrarzadkich) : „Konieczne jest upowszechnienie wiedzy na temat chorób rzadkich na studiach medycznych i wśród lekarzy”.

** „Najcięższe przypadki SMA wymagające bardzo pilnej terapii” str. IV– rozmowa Małgorzaty Zajączkowskiej z włoskim neurologiem  prof. Enrico Betinim, (SMA-spinal muscular atrophy = rdzeniowy zanik mięśni) o rezultatach badań  klinicznych  nad zastosowaniem nusirensenu.

*** „Terapia chorych na szpiczaka w Polsce nadal daleko do wytycznych ESMO” – str. V-rozmowa Ewy Biernackiej z prof. Dr hab. n. med. Tomaszem Wróblem (kierownikiem Katedry i Kliniki Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku w Uniwersyteckim Szpitalu we Wrocławiu, dr n. med. Grzegorzem Charlińskim – Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego oraz dr n. fam. Leszkiem Borkowskim – farmakologiem klinicznym Szpitala Wolskiego w Warszawie.

**** „Specjalista pediatrii metabolicznej powinien mieć smykałkę detektywa” – rozmowa Ewy Kurzyńskiej z prof. nadzw. dr n. med. Jolantą Sykut Cegielskąkrajowym konsultantem w dziedzinie pediatrii metabolicznej (Klinika Pediatrii Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie-  str. VI-VII) o badaniach przesiewowych noworodków w kierunku wrodzonych wad metabolizmu, błędnych rozpoznaniach oraz rokowaniach pacjentów.

Wrodzone wady metabolizmu przyjmują bardzo różne maski. W jakich sytuacjach podczas badania lekarzowi powinny zapalić lampki alarmowe?”

 

Od 1964 roku w Polsce rozpoczęto pierwsze badania w kierunku Fenyloketonurii. Obecnie przeprowadza się u nas badania przesiewowe w kierunku 26 różnych wad metabolizmu. Od 2000 wprowadzono do diagnostyki przesiewowej metodę tandemowej spektrometrii mas (w skrócie tandem MS). Wszystko robi się po to, by wykryć choroby wrodzone na jak najwcześniejszym etapie, co znacząco poprawia rokowanie u tych pacjentów.

Od 2018 roku w Polsce każdy noworodek jest badany w kierunku przerostu nadnerczy oraz deficytu biotynidazy (występuje 1 na 60 tys. urodzeń). Bada się choroby ujawniające się po urodzeniu (zespół intoksykacji, czyli zatrucie endogenne) oraz choroby o przebiegu podstępnym  (objawy powoli się ujawniają) – lub napadowe (epizody ostrej dekompensacji metabolicznej).

Maski chorób metabolicznych np.:

-) makrocefalia niezwiązana z wodogłowiem –powinno się diagnozować w kierunku chorób metabolicznych

-) zespół intoksykacji – związany z niedoborami (dziecko zdrowe nagle po banalnej infekcji wymiotuje, staje się senne, apatyczne, zapada w śpiączkę a czasem umiera w mechanizmie nagłej śmierci. (np. we wrodzonych zaburzeniach spalania tłuszczów). „W sytuacji nagłego pogorszenia stanu zdrowia o niejasnej etiologii należy brać pod uwagę dekompensację metaboliczną. Z naszych doświadczeń wynika, że spośród błędnych rozpoznań , gdy zamiast wrodzonej wady metabolizmu postawiono inną diagnozę, najczęściej ustalono: posocznicę, zapalenie mózgu czy mózgowe porażenie dziecięce (zwłaszcza u dziecka z nieobciążonym wywiadem okołoporodowym)”.

Wady metabolizmu mogą ujawnić się dopiero w okresie dojrzewania lub wieku dorosłym np.

Hiperamonemia pierwotna (mylnie rozpoznawano zatrucie lekami czy substancjami psychoaktywnymi).

Odchylenia w rutynowych badaniach dodatkowych to: niedobory (hipourykemia, hipocholesterolemia), makrocytoza związana z niedoborem kobalaminy, luka anionowa – w kwasicach metabolicznych (nadmierna produkcja kwasów organicznych).

Klinika współpracuje z Pracownią Badań Genetycznych Intelliseq z Krakowa (np. sekwencjonowanie następnej generacji, czyli sekwencjonowanie całego eksomu –WES  w kierunku mutacji MCT1 – deficyt transportera monokarboksylanu typu 1).

W klinice leczono wit. B12kobietę w ciąży z rozpoznaną w poprzedniej obumarłej ciąży niedobór kobalaminy c – tym razem rozpoczęto leczenie prenatalne.

Nawiązując do mojego ostatniego postu o wskaźniku SIR (standardized incidence ratio), badania genetyczne i metaboliczne to kolejne metody pozwalające leczyć pacjentów, zanim rozwiną się objawy chorobowe lub odchylenia w standardowych badaniach dodatkowych.

***** „Pierwszym objawem choroby Fabry’ego są silne bóle dłoni i stóp” – rozmowa Ewy Kurzyńskiej z dr hab. n. med. Stanisławą Bazan-Sochą (specjalistka w dziedzinie chorób wewnętrznych i alergologii -II Katedra Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego Szpital Uniwersytecki w Krakowie)- str. VIII (choroba Fabry’ego to spichrzeniowa choroba lizosomalna – typowym objawem jest brak potu).

W chorobie Fabry’ego dochodzi do mutacji w chromosomie X. Prowadzi to do niedoboru  alfa-galaktozydazay (enzymu lizosomalnego – jego brak prowadzi do kumulacji w organizmie szkodliwych substancji – szczególnie w naczyniach krwionośnych). Wraz z upływem lat dochodzi do uszkodzenia nerek, serca i układu nerwowego. Objawy – bóle rąk i stóp, zaburzenia termoregulacji (brak potu),  brak apetytu, bóle brzucha, nudności, biegunki. Potem dochodzą zmiany skórne – angiokeratoma, czyli rogowaciejące naczyniaki (1-2 mm zmiany o lekkiej szorstkościw kolorze malinowym lub czerwono-purpurowym najczęściej na brzuchu-w okolicy pepka, na biodrach, udach oraz w okolicy krocza. Może pojawić się niedosłuch – szczególnie w zakresie wysokich częstotliwości. Z czasem zwłóknienia i bliznowacenie w narządach wewnętrznych: Nerki – upośledzenie czynności nrek – mikroalbuminuriia a z czasem białkomocz. Układ krążenia: cechy przerostu mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, upośledzenie funkcji zastawek czy choroba niedokrwienna serca -potem niewydolność krążenia. Układ nerwowy: bóle i zawroty głowy, przedwczesny udar, zawał serca lub nawet zgon u stosunkowo młodej osoby.

Diagnostyka: aktywność w organizmie enzymu alga-galaktozydazy, u kobiet – badanie genetyczne. W leczeniu stosuje się syntetyczną alfa-galakozydazę (nie jest refundowana!!!).

Ponadto rozmowa „Nim chory pozna diagnozę, bywa u wielu lekarzy” z Romanem Michalikiem, założycielem Stowarzyszenia Rodzin z Chorobą Fabry’ego.

Choroba Gauchera -splenomegalia i trombocytopenia to nie musi być białaczka

Ostatnio firma Sanofi Genzyme utworzyła portal internetowy na temat

choroby Gauchera. Jest ona rzadką jednostką genetyczną spowodowaną  niedoborem enzymu kwaśna β‑glukozydaza, która rozkłada substancję tłuszczową określaną jako glukozyloceramid (w skrócie GL‑1) w krwinkach białych zwanych makrofagami. Brak tego enzymu prowadzi do gromadzenia się GL‑1 w wewnątrz makrofagów w obrębie tzw. lizosomów. W efekcie komórki te powiększają się i przestają prawidłowo funkcjonować. Są to tzw. „komórkami Gauchera”. Występują one głównie w śledzionie, wątrobie i szpiku kostnym. W obrazie krwi pojawia się małopłytkowość, niedobór krwinek czerwonych i witaminy B12. Chorzy skarżą się na uczucie zmęczenia, bóle kostno-stawowe

Choroba objawia się poszerzeniem obwodu brzucha w następstwie powiększenia śledziony. Ponadto mogą pojawiać się  bóle kości i stawów, uczucie zmęczenia, a także skłonność do krwawień lub powstawania siniaków. Uszkodzeniu może ulec także wątroba, płuca oraz mózg.

Diagnostyka:

  • aktywność kwaśnej β‑glukozydazy (u osób z chorobą Gauchera aktywność tego enzymu wynosi 0—15% wartości stwierdzanych u osób zdrowych ( po nakłuciu żyły lub w komórkach skóry zwanych fibroblastami -biopsja skóry) – Badania wykonuje Pracownia Metaboliczna Zakład Genetyki Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie – koszt około 300 zł
  • testy genetyczne (mutacje genu GBA) – Analiza najczęstszych mutacji w genie GBA, czyli p.N370S oraz p.L444P (II etap diagnostyki choroby Gauchera ) -Badania wykonuje Pracownia Metaboliczna Zakład Genetyki Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie – koszt około 200 zł
  • badania mikroskopowe –  komórek Gauchera (czyli nieprawidłowe makrofagi obładowane glukozyloceramidem) w próbce szpiku kostnego (badanie to nie ma obecnie znaczenia w rozpoznawaniu choroby Gauchera)

 

Uwaga- Alergia na karpia!

Dzisiaj jest Wigilia 2017 r., na stołach Polaków królować będzie karp.

Wiele osób wie o alergiach na owoce morza, natomiast o uczuleniu na ryby mówi się rzadko.
Okazuje się, że w naszym kraju są osoby obciążone genetycznie predyspozycją do uczuleń na dorsze (lub jest to choroba  nabyta). Alergia ta może dawać tzw. reakcje krzyżowe z innymi rybami z tej grupy dorszowatych tj. : makrele, sardynki, szprotki i ….KARPIE!.  Karp, tuńczyk  i łosoś też mogą dać alergię krzyżową. Trzeba uważać, zjedzenie  nawet śladowe ilości tych ryb może wywołać wstrząs anafilaktyczny. Alergen może wniknąć także przez skórę, czy drogi oddechowe. Aby uniknąć alergii – nie wolno przyrządzać potraw na tej samej desce, na której krojono rybę, powinno się wietrzyć pomieszczenia – szczególnie kuchnię (bo powstają opary ze smażenia ryb i dają duszność!), nie wolno stosować tych samych sztućców na półmiskach  do ryb i  do innych potraw. Trzeba mieć w pogotowiu leki antyalergiczne i przeciwwstrząsowe!!
Poniżej przytaczam artykuł, który szczególnie zainteresował, ponieważ w kontekście tej alergii wspiera to co mówił  Sherlock Holmes , że „Gdy odrzucisz to, co niemożliwe, wszystko pozostałe, choćby najbardziej nieprawdopodobne, musi być prawdą” (Arthur Conan Doyle).
Powyższy problem  bardzo ładnie opisał alergolog pan dr n.med. Jacek Gocki – adiunkt w Klinice Alergologii, Immunologii Klinicznej i Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum UMK w Toruniu w artykule  z cyklu „Przypadek, którego nie zapomnę.” pt. „ Alergia na ryby, czyli nie ufaj kucharzowi.”  Gazeta Wyborcza 22.12.2017- wkładka „Tylko Zdrowie” str. 6.
 http://wyborcza.pl/TylkoZdrowie/7,137474,22809339,przypadek-ktorego-nie-zapomne-alergia-na-ryby-czyli-nie-ufaj.html
Autor opisuje wstrząs anafilaktyczny u swojego znajomego uczulonego na ryby  po spożyciu w restauracji rybnej sałatki nie zawierającej ryb (personel został poinformowany o chorobie pacjenta).  Po fakcie okazało się, że przyczyną pogorszenia stanu zdrowia prawdopodobnie były alergeny ryb znajdujące się na nożu i desce do krojenia, na której wcześnie krojono ryby. Pacjent nie zjadł ryby – czyli teoretycznie nie był prawdopodobny wstrząs po rybie, jednak okazało się, że był możliwy – po ryba dostała się niepostrzeżenie dla wszystkich do jego posiłku.!
Alergia na dorsza –Medycyna Praktyczna – Prof. dr hab. med. Edward Rudzki
Alergeny, Medycyna Praktyczna, Kraków 2009 https://alergie.mp.pl/chorobyalergiczne/alergeny/pokarmowe/58124,alergia-na-dorsza
Alergia na tuńczyka –Med. Praktyczna https://alergie.mp.pl/chorobyalergiczne/alergeny/pokarmowe/58443,alergia-na-tunczyka
Alergia na ryby – Portal „Alergia pokarmowa” – http://www.alergiapokarmowa.pl/alergia-na-ryby/
Alergia na ryby i owoce morza- portal Alergiczne.info http://alergiczne.info/alergia-ryby-owoce-morza/

Lekarze także czasem mijają się z prawdą!

W serialu „Dr House” często padało stwierdzenie „wszyscy kłamią”. Uwzględnienie tego faktu jest ważne podczas zbierania wywiadu lekarskiego i oceny, czy mamy do czynienia z prawdziwą informacja, na której możemy opierać swoje wnioskowanie kliniczne. Pisałem  o tych zagadnieniach na stronie blogu pt.” „Wszyscy kłamią” – możliwe błędy przy zbieraniu wywiadu lekarskiego

Ludzie mijają się z prawdą czasem nieświadomie (np. luki w pamięci, brak wiedzy), lub jest to świadomy akt manipulacji  dla własnych celów. Osoby z tzw. grup zaufania publicznego nie są także wyjątkiem od tej reguły.  W obecnej sytuacji w naszej służbie zdrowia, gdy pacjent wymagający drogiej diagnostyki i leczenia, zaangażowania personelu medycznego, dochodu z „jednego łóżka szpitalnego” jest balastem finansowym dla ordynatorów i dyrektorów szpitali. Lekarz boi się utraty pracy.  Ponadto zwiększająca się presja odszkodowawcza pacjentów i ich rodzin, podsycana poprzez tworzenie specjalnych brygad prokuratorskich dedykowanych tylko lekarzom wymusza na personelu medycznym cięcie kosztów i pozbywania się drogich i kłopotliwych pacjentów.  Jak to można zrobić w praktyce? Należy tak przedstawić wywiad i badanie lekarskie oraz dopasować, lub zinterpretować wyniki badań dodatkowych tak, aby można było odesłać pacjenta do domu już z izby przyjęć (ale tu odpowiedzialność spada bezpośrednio na lekarza dyżurnego) lub bezpieczniej – przekierować go do innego oddziału lub szpitala, argumentując to stopniem referencyjności lub barkiem sprzętu, czy kompetencji specjalizacyjnych.

Przykład takiej sytuacji opisano w artykule dr n.med. Marty Rorat (p.o. kierownika Zakładu Prawa Medycznego, Katedry Medycyny Sądowej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu “Kukułcze jajo” Medical Tribune – 10/2017 str. 23 -27.

W artykule wyeksponowano kilka stwierdzeń –„kolega podważa wzajemne zaufanie”, stan faktyczny całkowicie odbiegający od opisanego w rozmowie telefonicznej”, „Trudny pacjent, czyli jedynym celem jest podrzucenie go innym” oraz „lekarz lekarzowi wilkiem”.

Pacjenta lat 40, przebywająca od trzech dni w oddziale ortopedycznym szpitala powiatowego z powodu złamania szyjki kości udowej ( podobno nie wyraziła zgody na zabieg operacyjny) nagle zagorączkowała, pojawiły się zaburzenia świadomości, sztywność karku i „prężenia”.  Z rozpoznaniem zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych pod dużą presja telefoniczną przesłana do odległego oddziału chorób zakaźnych.  Dopiero na miejscu okazało się, że wiele informacji z ortopedii nie jest prawdziwych, lub było ukrytych . Celowo podano lepszy stan ogólny stan pacjentki. Złamana kończyna nie była ustabilizowana, pacjentka przyjęciu na ortopedię miała 4%o alkoholu we krwi (nie mogła więc świadomie podjąć decyzji o operacji), chora bez objawów oponowych  (i potem jak się okazało bez zmian w płynie mózgowo-rdzeniowym), za to z niewydolna oddechowo, ze świerzbem w hipotonii, z anurią, z zapaleniem płuc, objawami ciężkiej niewydolności nerek, zaburzeniami elektrolitowymi.  Pacjentka zmarła dwa dni po przeniesieniu na oddział zakaźny.  Potem przeprowadzono śledztwo prokuratorskie, które wykazało  nieprawidłowości w oddziale ortopedycznym oraz próby odesłania trudnej pacjentki do innych szpitali na oddziały neurologiczne i wewnętrzne, zamiast przeniesienia chorej na własny oddział intensywnej terapii.

Dlatego  każda decyzja diagnostyczno- terapeutyczna powinna zaczynać się od własnego zebrania wywiadu, zinterpretowania dotychczasowych wyników badań dodatkowych, nie można kierować się lub dać się zaślepić stereotypom myślowym, presji innych lekarzy, autorytetów np. profesorskich. Trzeba mieć swój rozum i stale podnosić swoją wiedze i doświadczenie medyczne. Jednak należy pamiętać, że wiele decyzji lekarskich podejmowanych w określonych uwarunkowaniach zewnętrznych, presji czasu, rodziny, przełożonych czy dostępności do określonych badań. Zawsze mądrzejszy jest ten, który ostatni bada pacjenta (bo wie, co nie zadziałało wcześniej), lub ma więcej czasu na diagnostykę, czy jak prokurator- wyniki sekcji zmarłego i dziesiątki ekspertyz biegłych sadowych.  Medycyna cały czas uczy pokory, ale także ostrożnego wydawania opinii o decyzjach kolegów lekarzy.

Fałszywy wynik transaminaz?

Do napisania tego postu skłoniło mnie pojawienie się:

  1. artykułu w dziale „Błędne koło terapii” Medical Tribune (nr 9/2017 str. 58-60) Olgi Tymanowskiej – wywiad z panem prof. dr hab. Tomaszem Grodzickim pt. „Brakujący element”
  2. Problemy diagnostyczne mojej pacjentki z utrzymującą się od kilku lat hipertransaminazemią  o prawdopodobnie innej niż wątrobowa przyczynie
  3. artykuł w Medycynie Praktycznej nr 9/2017, str. 10-25) – „Interpretacja nieprawidłowych wyników badań biochemicznych wątroby” – Omówienie wytycznych American College of Gastroenterology 2017- Na podstawie: ACG practice guideline: evaluation of abnormal liver chemistries P.Y. Kwo, S.M. Cohen, J.K. Lim
    American Journal of Gastroenterology, 2017; 112: 18-35
    W tym artykule wymieniono Pozawątrobowe przyczyny wzrostu transaminaz:celiakiauszkodzenie mięśni
    szkieletowych/ rabdomioliza
    uszkodzenie mięśnia sercowego
    choroby tarczycy
    makro-AST
    nadmierny wysiłek fizyczny
    udar cieplny
    hemoliza
    niewydolność kory nadnerczyniedoczynność i nadczynność tarczycychoroby odkleszczowe: borelioza z Lyme, babeszjoza i anaplazmoza

Opisuję tu dwa różne przypadki, w których aktywność transaminaz mogła doprowadzić do nieprawidłowych wniosków. Jeden przykład z Medical Tribune sugeruje brak choroby wątroby ze względu na prawidłowe wyniki transaminaz, drugi przypadek mojej pacjentki – odwrotnie – przy braku choroby wątroby transaminazy są podwyższone. Dlatego należy zawsze rozważać wszystkie tzw. „złote standardy diagnostyczne” ze szczególną ostrożnością, należy znać ich specyficzność i swoistość w danej chorobie, czy muszę być uzupełniane przez inne badania dodatkowe, korelować je ze stanem klinicznym pacjenta, warto zajrzeć do podręczników diagnostyki laboratoryjnej, które pokazują w jakich innych chorobach wyniki także wypadają dodatnio (np. Jasques Wallach – „Interpretacja badań laboratoryjnych” Medipage 2011). Medycyna cały czas uczy pokory lekarza. Często „diabeł tkwi w szczegółach” i szerokim spojrzeniu na problem kliniczny – szczególnie w sytuacjach, gdy coś nam nie pasuje do całości obrazu klinicznego.

Ad. 1 – „Brakujący element” z Medical Tribune.

Pacjent 73 lata, podczas hospitalizacji z powodu zapalenia płuc wykazywał z zaburzeniami pamięci. Wcześniej miał rozpoznaną demencję. Od kilku lat regularnie spożywał 1-2 piwa dziennie.W badaniach dodatkowych: nieco podwyższone stężenie GGTP przy prawidłowych wartościach transaminaz i obniżonym stężeniu cholinesterazy. Prawidłowe stężenia elektrolitów i TSH, fT3, fT4. Po dokładnym, ponownym  zebraniu wywiadu powstało podejrzenie poalkoholowego uszkodzenia wątroby. Oznaczono stężenie amoniaku w surowicy. Wartości były znacznie podwyższone. Rozpoznano encefalopatię wątrobową. Wdrożono leczenie. Stan pacjenta poprawił się, funkcje mentalne pacjenta wróciły do normy (MMSE 28).

Ad. 2. Moja pacjentka z hipertransaminazemią

Od ponad 5 lat stwierdzono wzrost AlaAT do 183 U/l i AstAT do 85 U/l, GGTP do 277 U/l, ALP do 134 U/l, bilirubina w normie. Konsultowana wielokrotnie przez hepatologów, lekarzy chorób zakaźnych. Nie ustalono jednoznacznej przyczyny wzrosty transaminaz. W badaniach dodatkowych. Aktualnie AlaAt 92 U/l, AstAT 43 U/l, GGTP 134 (N<38), lipaza 49, CK 125 (N<168), ferrytyna 92 (N<204), przeciwciała  HAV z 2013 r – >60 mIU/ml (N<20), narastające miano IgG Toxocara cani z 2,32 do 36 (+>11)(bez zmian na dnie oczu), borelioza IgG ujemna, anty HCV – ujemne, antyHBs – 100 U/l(dobra odporność > 100 – była szczepiona na WZW B). USG wątroby kilkukrotnie wykonywane – bez zmian. Ujemny panel wątrobowy AMA, LKM,p/c p. komórkom wątroby – LSPA, LMA, LKMA, SLA, BCA) ujemne, p/c p. kanalikom żółciowym – ujemny, Herpes simplex IgG – ujemny,  ceruloplazmina 25 (Norma 16-45 mg/dl), Helicobacter pylori  w kale – ujemny, p/c p/ko gliście ludzkiej – ujemny.Giardia Lamblia IgG – ujemny, Trichinella spiralis IgG – ujemny, Tasiemiec Tenia solium -IgG – ujemny, p/c p/k wągrzycy – ujemny, p/c p/ko włośnicy – IgG – ujemny. Pacjentka zawała także leki z grupy ACE (niektóre mogą zwiększać transaminazy).

PPJ – ujemny (ANA), przeciwciała przeciwko mięśniom poprzecznie prążkowanym i mięśniowi sercowemu – ujemne, Brucella spp. IgG – ujemne, Kał na pasożyty jelitowe – ujemne,  HCV IgG- ujemny, TSH, fT3, fT4 – norma, ale anty TPO, anty TG oraz USG tarczycy – odpowiadają chorobie Hasimoto!

Czy choroba Hashimoto odpowiada za wzrost transaminaz, czy być może przebyte HAV, toksokaroza, czy leki ACE. Na tym etapie nie ma jeszcze jednoznacznej odpowiedzi. Jak widać nawet szeroka diagnostyka nie przynosi jednoznacznych rozpoznań. Planowana jest jeszcze elastografia, pacjentka nie wyraża zgody na BAC wątroby.

PS.O wspomnianej na wykresie elastografii (porównanie z biopsja wątroby) można dowiedzieć się więcej m.in. na stronie Centrum Elastografii we Wrocławiu.